179141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabilis és nyújtott hatású prosztaciklin-ciklodextrin zárványkomplexek előállítására
179.141 alakult trombus továbbfejlődését megakadályozná, Illetőleg azt dezaggregálná. Különösen veszélyeztetett személyek esetében preventív módon i® lehetne alkalmazni, például műtétek előtt vagy után a trombus-képződés megakadályozására, A prosztaolklin, amit PGX-szel Jelölnek, kémiailag /5"Z/-9-dezoxi-ó , 9oC-epoxi- ^-prosztaglandin-Fj^ . A megfigyelések szerint ez az anyag nagyon hatékony vérlemezke aggregációt akadályozó, illetve trombus-dezaggregáló ágens. Gyakorlati alkalmazása azonban ezideig lehetetlennek tűnt, mert a biológiai felezési ideje csak mintegy 2 perc. A vegyület vizben oldva *4 pero alatt gyakorlatilag elbomlik. Rendkívül labilis természetét a szerkezete magyarázza. A gyakorlatban nagy jelentőségű leime egy stabilizált, és klinikailag alkalmazható formája vagy származéka /Science, 1976. deo.2o.17. oldal./ A cilclodextrinek 6, 7 vagy 8 glükopiranóz egységből°C-l, kglükozidos egységekből felépülő zárt gyűrűs molekulák. Térszerkezetükre jellemző az, hogy valamennyi szekunder hidroxil-csoport a gyűrű egyik peremén, és valamennyi primer hidroxil-csoport a gyűrű másik peremén helyezkedik el. Ezért a gyűrűk felülete hidrofilnek tekinthető, igy a ciklodextrinek vizben oldhatók. A gyűrűk belső felülete azonban hidrofóbnak tekinthető, mert ott csak hidrogénatomok, illetve glükozidos oxigénhidak helyezkednek el. Ezért ha ciklodextrinek vizes oldatához olyan molekulákat adunk, melyek a víznél kevésbé polárosak, valamint méretük és alakjuk lehetővé teszi azt, hogy a ciklodextrin üregbe beférjenek, akkor már a vizes oldatban is létrejön a ciklodextrin zárványkomplex. Ily módon számos anyagot sikerült már stabilizálni és csökkenteni a tenziójulcat. Ilyen "molekuláris csomagolással" védeni lehet az atmoszferikus oxigén oxidáló hatásával szemben is. A 6 glükopiranóz egységből álló gyűrűtök. -ciklodextrinnek, a 7 egységből állót , ' - ciklodextrinnek, a 8-ből állót jf' -ciklodextrinnek nevezik. Ismeretes, hogy a PGF és PGA tipusu prosztaglandinok bomlékonysága ciklodextrin zárványkoraplex képzéssel csökkenthető /l *419 221 sz. brit szabadalmi leirás/. Hasonló stabilitásnövelő hatás ismerhető meg egyéb prosztaglandin-származékok vonatkozásában a 2 353 797 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból, illetve a 3*952 00l* sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásból. Az ismert megoldások szerint minden esetben olyan prosztaglandin^származékokat zártak komplexbe, amelyek ciklopentán-gyürüjén flexibilis egyes kötésekkel kapcsolódó oldalláncok voltak. A ciklodextrinek Uregátmérője és a ciklopentán-gyürü méretének ismeretében várható volt, hogy az oldalláncok ellenére a komplexálás megvalósulhat. Nem volt azonban várható, hogy a nagy, merev kondenzált gyürürendszért, és egy ehhez merev kettős kötéssel kapcsolódó oldalláncot tartalmazó prosztaciklin-molekula is képes arra, hogy a oiklodextrin üregében elhelyezkedjék, és igy zárványkomplex képzéssel stabilizálható legyen. A találmányunk szerinti eljárással a prosztaciklin származékok ciklodextrineklcel alkotott komplexeit állítjuk elő. Ezek, mint a következő példákban bemutatjuk lényegesen stabilisabbak és hosszabb hatásúak, mint a szabad prosztaciklin-származékok, és ily módon lehetőség nyilik arra, hogy klinikailag alkalmazható gyógyszerkészítményeket állítsunk elő. A találmány szerinti komplexek alkalmasak arra, hogy szokásos gyógyá2
