179080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-ditiepino[2,3-c]pirrol-származékok előállítására
179080 Az l-klórkarbonil-4-propionil-piperazint a következő módon állítjuk elő: 1020 g 1-propionil-piperazint (forráspontja 1 Torr nyomáson 110°, hidrokloridjának olvadáspontja 167°) úgy állítunk elő, hogy 1135 g vízmentes piperazint 965 g propionamiddal 965 ml vízmentes xilolban 8 g kétszer szublimált jód jelenlétében 48 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. 552 g olajos alakban levő 1-klór-karbonil-4-propionil-piperazint úgy állítunk elő, hogy 852 g 1-propionil-piperazint 297 g foszgénnel 12 liter vízmentes toluolban 0°-on reagáltatunk. 6. példa 10,7 g 6-hidroxi-3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8- -naftiridin-2-ü)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]-pirrol és 16.4 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 440 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15° körüli hőmérsékleten hozzáadunk 34,5 ml trietilamint, majd 195 ml vízmentes piridint. A reakcióé legyet 3 óra hosszat 45 -on melegítjük, majd lehűlése után 300 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 41,0 g maradékot 150 ml forró metanolban oldjuk és az oldatot 2°-on 1 óra hosszat hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 40 ml jéghideg metanollal kétszer mosva és 20 Torr nyomáson, 20°-on szárítva, 9,0 g terméket kapunk. Olvadáspontja 215°. Ezt a terméket 175 ml forró metanolban oldjuk és az oldatot 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml jéghideg metanollal kétszer mosva és 50°-on, 0,2 Torr nyomáson szárítva 7.4 g 3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-6-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 218°. A kiindulási vegyületként használt 6-hidroxi-3- -metoxi-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-8-OXO-3,4,7,8-tetrahidro-2H ,6H-1,4- -ditiepino[2,3-c]pirrolt a következő módon állítjuk elő: 11.6 g 6,8-dioxo-3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8- -naftiridin-2-il)-3,4,7,8-tetrahídro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 196°) úgy állítunk elő, hogy 7,5 g 2-amino-7-metoxi-l,8-naftiridint és 8,5 g 3-(3-dietilamino-propil)-l-izopropil-karbodümidet 150 ml acetonitrilben 10,0 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l,4-ditiepin-2,3-dikarbonsavanhidriddel 4 és fél óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. 10.7 g 6-hidroxi-3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8- -naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]-pirrolt (olvadáspontja 192°) úgy állítunk elő, hogy 12,7 g 6,8-dioxo-3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8- -naftiridin-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 100 ml tetrahidrofurán és 30 ml metanol elegyében -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten 1,32 g káliumbórhidriddel reagáltatunk. 1 1 7.3 g 6-hidroxi-3-metoxi-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4- -ditioepino[2,3-c]-pirrol és 11,7 g 1 -klórkarbonil-4- -metil-piperazin-hidroklorid 300 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15°-on hozzáadunk 24,5 ml trietilamint, majd 130 ml vízmentes piridint. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 45°-on melegítjük, majd hozzáadunk 6,0 g 1-klórkarbonil-4-metil-piçerazin-hidrokloridot és további fél óra hosszat 45 -on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlése után 300 ml metilénkloriddal hígítjuk, a szerves fázist összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 25,0 g maradékot 70 ml forró acetonitrilben oldjuk, az oldatot 48 óra hosszat 2°-on hűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml jéghideg acetonitrillel kétszer mossuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson szárítjuk. A kapott 5,25 g terméket (olvadáspontja 220°) 100 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 2,1 cm átmérőjű oszlopon levő, 200 g, 0,2-0,5 mm részecskeméretű kovasavgélen átszűrjük. 400 ml metilénkloriddal eluálunk és ezt az eluátumot kiöntjük. Az eluálást 784 ml metilénklorid és 16 ml metanol elegyével folytatjuk, és ezt az eluátumot 60°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 50°-on, 0,2 Torr nyomáson szárítva, 4,2 g 3-metoxi-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2- -il)-6-[(4-metil-1 -piperazinil)-karboniloxi ]-8- -oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 225“. A kiindulási anyagként használt 6-hidroxi-3- -metoxi-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2 H,6- H-1,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: 7,7 g 6,8-dioxo-3-metoxi-7-(7-metil-l,8- naftiridin-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 245°) úgy állítunk elő, hogy 5,9 g 2-amino-7-metil-l,8-naftiridint és 8,1 g 3-(3-dimetilamino-propil)-l-izopropil-karbodiimidet 130 ml acetonitrilben 8,6 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l,4-ditiepin-2,3-dikarbonsav-anhidriddel 6 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. 7.3 g 6-hidroxi-3-metoxi-7-(7-metil-l,8- -naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 170°) úgy állítunk elő, hogy 10,4 g 6,8-dioxi-3-metoxi-7-(7-metil-l,8- -naftiridin-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt 80 ml tetrahidrofurán és 24 ml metanol elegyében -10 és 0° közötti hőmérsékleten 1,13 g káliumbórhidriddel reagáltatunk. 8. példa 11,15 g /7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino [2,3-c]pirrol-6-il/-fenil-karbonát 80 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához 20°-on hozzáadjuk 6,8 g 1-propionil-piperazin 50 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az acetonit-7. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
