179080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-ditiepino[2,3-c]pirrol-származékok előállítására
13 179080 14 rilt 20 Torr nyomáson (2,67 kPa) ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízben felvesszük, és összesen 210 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítve, összesen 200 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszul* .:ton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott, 14,7 g olajos maradékot 50 ml, 97 :3 térfogatarányú kloroform és metanol elegyben oldjuk és az oldatot 6 cm átmérőjű oszlopban levő 400 g, 0,04-0,063 mm részecskeméretű kovasavgélen 140 kPa nyomással kromatografáljuk. A fenti összetételű oldószerelegygyel 140 kPa nyomással eluálunk. Az első 1800 ml eluátumot kiöntjük, és az ezutáni 600 ml eluátumot 20 Torr nyomáson (2,67 kPa) bepároljuk. A részben kristályos 11,0 g súlyú maradékot 10 ml acetonitril és 50 ml izopropiléter forró elegyében feloldjuk, az oldatot 2 óra hosszat 2°-on hűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml izopropiléterrel kétszer mossuk, és 20 Torr nyomáson (2,67 kPa) 20°-on szárítjuk. A kapott 4,1 g terméket (olvadáspontja 160°) 60 ml forró acetonitrilben oldjuk, és az oldatot 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 80 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 50°-on, 0,2 Torr (0,026 kPa) nyomáson szárítva, 1,2 g 7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi -8-oxo-6-[(4- -propionil-l-piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 226°. A /7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrol-6-íl/-fenil-karbonátot a következő módon állíthatjuk elő: Az 1. példa szerint előállított 12,3 g 7-(5- -klór-2-piridil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c] pirrolt és 16,7 g klórhangyasavfenilésztert 100 ml vízmentes piridinben —10 és +20° közötti hőmérsékleten reagáltatva, 10,1 g /7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pírrolil-6-/-fenil-karbonátot kapunk. Olvadáspontja 167°. Az l-klórkarbonil-4-propionil-piperazint az 5. példában leírt módon állítjuk elő. 9. példa 8,0 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-ü)-3-metoxi-8- -oxo-6-[(-1 -piperazinil)-karbo nüoxi] - -3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c] pírról és 4,85 g diciklohexilkarbodiimid 160 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 5 perc alatt 20°-on hozzáadunk 2,20 ml izovajsavat. A reakcióelegyet 20°-on egy óra hosszat keverjük, majd a keletkezett diciklohexilkarbamidot szűréssel elválasztjuk, és összesen 20 ml metilénkloriddal kétszer mossuk. A szüredéket 20 Torr (2,67 kPa) nyomáson bepárolva, a kapott kristályokhoz 80 ml forró etanolt adva szűréssel elválasztva, a kristályokat 10 ml forró etanollal mosva és levegőn szárítva, 7,6 g terméket kapunk. Olvadáspontja 205 . Ezt a terméket 80 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldatot forrón megszűrjük, és a szüredéket 4 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 15 ml jéghideg acetonitrillel kétszer mosva és 0,2 Torr (0,026 kPa) nyomáson 60°-on szárítva 4,6- g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-[(4- -izobutiril -1 -piperazinil )-karbon üoxi ] -3 -met o xi - -8-OXO-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6 H-1,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 232°. A kiindulási anyagként használt 7-(7-klór-l,8- -naftiridin-2-ü)-3-metoxi-8-oxo-6-[(l-piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: 32.0 g 6-[4-(terc-butoxikarbonU)-l-piperazinil-karboniloxi]-7-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4- -ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 210°) úgy állítjuk elő, hogy a 3. példa szerint előállított 27,2g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-ü)•ó-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 280 ml metilénkloridban 140 ml vízmentes piridin és 9,7 ml trietilamin jelenlétében 27,4 g (4-klórkarbonil-l-piperazinil)-karbonsav-terc-butilészterrel 8 óra hosszat 50°-on reagál tatjuk. 13,0g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-8- -oxo-6-[(l-piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8- -tetrahidro-2H;6H-l ,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 320° körül van) úgy állítunk elő, hogy 32,0 g 6-[4-(terc-butoxikarbonü)-l-piperazinil-karboniloxi]-7-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 190 ml trifluorecetsawa! egy óra hosszat —5°-on reagáltunk. A 4-klórkarbonil-l-piperazinil-karbonsav-terc-butüésztert a következő módon állíthatjuk elő: 91.0 g 1-piperazinü-karbonsav-terc-butüésztert (ol vadáspontja 60°) úgy állítunk elő, hogy 310,0 g piperazin-monohidrogénkloridot 1 :2 térfogatarányú víz-dioxán-elegyben 45°-on 259,0 g terc-butoxi-karbonüaziddal reagáltatunk. 24,8 g 4-klórkarbonil-l-piperazinil-karbonsav-terc-butilésztert (olvadáspontja 99°) úgy állítunk elő, hogy 40,8 g 1-piperazinil-karbonsav-terc-butilésztert toluolban -5°-on 11,0 g foszgénnel reagáltatunk. 10. példa A 9. példa szerinti járunk el, de kiindulási anyagként 1,0 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-8-oxo-6-[(l-piperazinil)-karboniioxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c] pirrolt, 0,61 g diciklohexilkarbodiimidet és 0,22 ml propionsavat 20 ml metilénkloridban reagáltatunk, mire 0,57 g 7-(7-ldór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metü.> -8-oxo-6-[(4-propionil-l-piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,611-1,4- -ditiepino[2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 216°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 2,4-d;tiepinoí2,- 3-c]-pirrol-származékok, diasztereoizomeijeik és ezek elegyei előállítására - ebben a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
