179080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-ditiepino[2,3-c]pirrol-származékok előállítására
5 179080 6 kel, például frakcionált kristályosítással különíthetjük el. Az I általános képletű vegyületeket kívánt esetgen fizikai módszerekkel (például kristályosítással vagy kromatografálással) vagy kémiai módszerekkel 5 tisztíthatjuk (például sót képezünk, a kapott sót kristályosítjuk, majd a sót bázikus közegben elbontjuk, ezekben a műveletekben a só anionjának nincs jelentősége, az egyetlen követelmény az, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosítható legyen). 10 Már a 2 341 312 számú francia szabadalmi leírásból ismeretes, hogy l,4-ditiepino[2,3-c]pirrol-származékoknak nyugtató, görcsoldó, lazító és altató hatásuk van. Azt találtuk, hogy azok a találmány szerinti ve- 15 gyületek, amelyek szerkezete az említett szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek szerkezetétől a ditiepino-pirrol-gyűrűn levő metoxicsoport jelenlétében különbözik, lényegesen hatásosabbak, mint a metoxicsoportmentes homológjaik. 20 A találmány szerinti új vegyületeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak. Különösen nyugtató, görcsoldó, lazító és altató hatásuk van. Egerekkel végzett állatkísérletekben a vegyületek 0,5 és 25 mg/kg közötti perorális adagokban 25 különösen a következő vizsgálatokban mutatkoztak hatásosaknak: Tedeschi és munkatársai módszere [J. Pharmacol, 125, 28 (1959)] szerint végzett áramütés-vizsgálat, Everett és Richards módszere [J. Pharmacol., 81, 30 402 (1944) szerint végzett, pentetrazol okozta rángógörcs-vizsgálat, Swinyard és munkatársai módszere [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)] szerinti végzett szupramaximális elektrosokk-vizsgálat, 35 F. Barzaghi és munkatársai módszere [Arzneimittel-Forschung, 23, 683 (1973)] szerint végzett, sztrichninnel kiváltott mortalitási vizsgálat, Courvoisier módszere [Congrès des Médicins 40 Aliénists et Neurologists — Tours — 1959. junius 8—13.] szerint és Julou módszere [Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, 2 sz. 7. old. (1967. január] szerint végzett helyváltoztatási-képesség-vizsgálat. 45 A találmány szerinti vegyületek ezenkívül a hoszszú ideig tartó hatás előnyét és mutatják. A találmány szerinti vegyületek toxicitása csekély, egerekkel végzett állatkísérletekben 50% halálozást okozó (LD50) perorális adagjuk általában 50 900 mg/kg-nál nagyobb volt. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében A olyan 2-piridilvagy 1,8-neftiridin-2-il-csoportot jelent, amely adott esetben halogénatommal vagy az alkilrészben 1-4 55 szénatomot tartalmazó alkoxlcsoporttal van szubsztituálva, és R 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ilyen vegyület a 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-i)-3-metoxi-6-(4-metil-1 -piperazinil-karboniloxi)-8-oxo- 60 -3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c ] pirrol. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 65 7,4 g 7-(5-klór-2-piridil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrol és 43,0g 1-klórkarbonil-4-metil-piperazin-klórhidrát 2)5 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15°-on hozzáadunk 42 ml trietilamint, majd 90 ml vízmentes piridint. A reakcióelegyet 10 óra hosszat 45 -on melegítjük, majd lehűlése után 250 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 300 ml, n nátriumhidroxi-oldattal háromszor, majd összesen 750 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml forró etanolban oldjuk, és az oldatot 20 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 30 ml jéghideg etanollal háromszor mossuk és 20 Torr nyomáson szárítjuk. Az így kapott 197° olvadáspontú, 5,1 g terméket 80 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot forrón megszűrjük és a szüredéket 16 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 8 ml jéghideg etanollal mosva és 55 -on, 0,2 Torr nyomáson szárítva, 3,2 g 7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi-6-[(4- -metil-l-piperazinil>karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l ,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 199°. A kiindulási anyagként használt 7-(5-klór-2- -piridil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[ 2,3-c ] pirrolt a következő módon állítjuk elő: 2.3- Dimerkapto-malonitril-dinátriumsót H. R. Schweizer módszere [Helv. Chim. Acta, 52, 2228 (1969)] szerint állítunk elő. 1.3- Dibróm-2-metoxi-propánt (forráspontja 28 Torr nyomáson 98°) D. E. Horning és munkatársai módszere [Can. J. Chem., 48, 975-982 (1970)] szerint állítunk elő. 44.4 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l,4-ditiepin-2,3-dikaibonitrilt (olvadáspontja 105 ') úgy állítunk elő, hogy 116 g l,3-dibróm-2-metoxi-propánt 155 g 2,3-dimerkapto-malonitril-dinátriumsóval 1,25 liter dimetilformamidban 95—100 '-on reagáltatunk. 237 g 3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H, 6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt ("olvadáspontja 185") úgy állítunk elő, hogy 217 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l,4-ditiepin-2,3-dikarbonitril 2600ml hangyasavval készült szuszpenzióját 28'-nál alacsonyabb hőmérsékleten vízmentes hidrogénkloriddal reagáltatunk. 162,3 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l ,4-ditiepin-2.3- -dikarbonsav-anhidridet (olvadáspontja 141') úgy állítunk elő, hogy 237 g 3-metoxi-6,8-dioxo-3.4. 7.8- tetrahidro- ■ 2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 1100 ml desztillált vízben 222 ml, 5,4 n nátriumhidroxid vizes oldatával 30 percig visszafolyatás közben forralunk, majd 150 ml, 11,8 ml n sósavval reagáltatjuk. 13.5 g 7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi-6,8-dioxo-3.4.7.8- tetrahidro-2H,6H-l ,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt 1. példa 3
