179080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-ditiepino[2,3-c]pirrol-származékok előállítására
7 179080 8 olvadáspontja 217°) úgy állítunk elő, hogy 11,6 g 6-metoxi-6,7-dihidro- 5H-1,4-ditiepin-dikarbonsav-anhidridet 25 ml difeniléterben 170-180°-on 0,4 ml ecetsav jelenlétében 1 óra hosszat 6,4 g 2-amino-5-klór-piridinnel reagáltatunk. 7,5 g 7-(5-klór-2-piridil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l ,4- q -ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 147°) úgy állítunk elő, hogy 13,5 g 7-(5-klór-2--piridil>3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H.6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 120 ml tetrahidrofurán és 36 ml metanol elegyében -10 és +20° közötti hőmérsékleten 1,8 g káliumbórhidriddel reagáltatunk. 2. példa 6,0 g 7-(7-klór-2-kinolil>6-hidroxi-3-metoxi-8- -oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino [2,3-c]pirrol és 30,2 g l-klórkarbonil-4-metü-piperazin-hidroklorid 150 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15°-on hozzáadunk 29,5 ml trietilamint, majd 65 ml vízmentes piridint. A reakcióelegyet 10 óra hosszat 45°-on melegítjük, majd lehűlése után 300 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 600 ml, n nátriumhidroxiddal kétszer, majd összesen 1000 ml desztillált vízzel ötször mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot 1 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml jéghideg etanollal mosva és 20 Torr nyomáson szárítva, 4,6 g terméket kapunk (olvadáspontja 228°). Ezt a nyers terméket 50 ml acetonitril és 150 ml etanol fonó elegyében oldjuk és az oldatot 16 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 5 ml jéghideg etanollal mosva és 35°-on, 0,2 Torr nyomáson szárítva 3,3 g 7-(7-klór-2-kinolil)-3-metoxi-6-[(4- -metil-1 -piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8- tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 228°. A kiindulási anyagként használt 7-(7-klór-2- -kinolil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: 6,1 g 7-(7-klór-2-kinolil>3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c] pirrolt (olvadáspontja 170°) úgy állítunk elő, hogy 4,65 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H- 1,4-ditiepin-2,3-dikarbonsavanhidridet 10 ml difeniléterben 0,1 ml ecetsav jelenlétében 170-180°-on fél óra hosszat 3,6 g 2-amino-7-klór-kinolinnal reagáltatunk. 6,0 g 7-(7-klór-2-kinolil)-6-hidroxi-3-metoxi-8- -oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt úgy állítunk elő, hogy 6,0 g 7<7-klór-2-kinolil>3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8- -tetrahidxo-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]-pirrolt 52 ml tetrahidrofurán és 20 ml metanol elegyében —12 és +2 közötti hőmérsékleten 0,46 g nátriumbórhidriddel reagáltatunk. 3. példa 36,0 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-3- -metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4- -ditiepino[2,3-c]-pirrol és 162 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 900 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15°-on hozzáadunk 144 ml trietilamint, majd 360 ml vízmentes piridint. A reakcióelegyet 5 óra hosszat 45°-on melegítjük, majd lehűlése után 900 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 750 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 750 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot 2 óra hosszat 2°-on hűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 100 ml jéghideg etanollal, majd összesen 200 ml desztillált vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott 36,5 g terméket (olvadáspontja 260°) 3000 ml forró acetonitrilben oldjuk, majd 3 óra hosszat 20°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, majd összesen 200 ml acetonitrillel kétszer mosva és 0,2 Torr nyomáson 50°-on szárítva 26,6 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- -metoxi-6-[(4-metil-1 -piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino [2,3-clpirrolt kapunk. Olvadáspontja 250°. (A termék gyakorlatilag egyenlő mennyiségű A és B diasztereoizomer elegyéből áll.) A kiindulási vegyidéiként használt 7-(7-klór-l,8- -naftiridin-2-il)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-,3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-cl pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: 72,6 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4- -ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 264°) úgy állítunk elő, hogy 62,4 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l,4-ditiepin-2,3-dikarbonsav-anhidridet 625 ml acetonitrilben 55-60°-on 8 óra hosszat 48,3 g 2-amino-7-klór-l ,8-naftiridinnel és 53,0 g 3-(3-dietilamino-propil)-l -izopropilkarbodiimiddel reagáltatunk. 130,8 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi- - -3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4- -ditiepino[2,3-c]-pirrolt (olvadáspontja 150°) úgy állítunk elő, hogy 143 g 7-(7-klór-l ,8-naftiridín-2-il)-3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,- 6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 1800 ml metanolban, 30—35°on egy és fél óra hosszat 19,7 g káliumbórhidrid 450 ml desztillált vízzel készült oldatával reagáltatunk. Az A és B diasztereoizomerek elegyét a következő módon választhatjuk szét: A fent leírt eljárással kapott 36,6 g 1 :1 arányú elegyben a diasztereoizomerek arányát nagyteljesítményű vékonyrétegkromatográfíás elemzéssel határoztuk meg. Az A alak kinyerése Frakcionált kristályosítást végzünk a következő táblázat szerint: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
