179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
15 179070 16 3-CH2), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,67 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7—H), 7,43 és 7,81 (4H, XV. képletű csoport), 7,62 (4H, o-fenilén), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz, —CHNHCO-), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 13. példa 50 ml dimetilformamidban feloldunk 7,35 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)- 5-karboxivaleramidoj- 10 -3-hidroximetil- 3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd az oldathoz hozzáadunk 1,49 g maleinsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd all. példa szerinti módon dolgozzuk fel. Az eljárással 6,05 g 70-[D-5-(p-t-butil- 15 benzamido)- 5-karboxivaleramido]-3-(3-karboxiakriloxi)-metil- 3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1780, 1727, 1640 cm-1. NMR spektrum (5, d6-DMSO): 1,32 (9H, s, XV. képletü csoport), 1,77 és 2,26 (6H, -(CH2)3-), 20 3,41 és 3,65 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,37 (1H, —CH-), 4,80 és 5,16 (2H, ABq, J = 13 Hz, I NH 3—CH2), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, 25 J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,34 (2H, -CH=CH-), 7,44 és 7,82 (4H, XV. képletű csoport), 8,40 (1H, d, J = 8 Hz. -í HNHCO-), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH—). 14. példa 20 ml diklórmetánban feloldunk 1,47 g 7/3-[D-5 -(p-t -butilbenzamido)-5 -karboxivaleramido]-3-hidr- 35 oximetil-3-cefem4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 0,51 g p-klórfenil-tio-borostyánkősavanhidridet, adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a 7. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Az eljárással 1,50 g 40 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5- karboxivaleramido]-3-[3-karboxi-3-(vagy 2)- (p-klórfeniltio)-propioniloxij-metil- 3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1778, 1728, 1636 cm" 1. NMR spektrum (ő, d6— DMSO): 1,28 (9H, s, XV. 45 képletű csoport), 1,74 és 2,24 (6H, -(CH2)3-), 2,73 (2H, -CH2CH-), 3,3-3,8 (2H, 2-CH2), 4,03 I S (1H, -CH-S), 4,40 (1H, -CH-NH-), 4,73 és 5,07 50 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,42 (4H, XVIII. képletű csoport), 7,44 és 7,82 (4H, XV. képletű csoport, 8,44 (1H, d, J = 8 Hz, -CHNflCO-), 8,82 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 55 15. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,05 g 70-(D- 60 -5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-3- -cefem4-karbonsav ditrietilaminsót és 1,50 g borostánykősavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük, majd a továbbiakban a 7. példában ismertetett módon dől- 65 gozzuk fel. Az eljárással 5,43 g 7/3-(D-5-ftálimido-5- -karboxivaleramido)- 3-(3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1777, 1710, 1644 cm-1. NMR spketrum (5, d6-DMSO): 1,52 és 2,17 (6H, -(CH2)3-), 5,20 (4H, _(CH2)2-), 3,3 és 3,8 (2H, 2-CH2), 4,70 és 5,03 (2H, ABq, J = 13 Hz, I 3-CH2), 4,72 (1H, t, J = 7 Hz, -CH-), 5,01 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,86 (4H, s, ortofenilén), 8,78 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). 16. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,05 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-3- -cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 2,22 g ftálsavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük, majd a továbbiakban a 7. példának megfelelően dolgozzuk fel. Az eljárással 6,39 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)- 3-(2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1772, 1714, 1643 cm"1. NMR spektrum (ő, d6— DMSO): 1,52 és 2,18 (6H, -(CH2)3-), 3,42 és 3,69 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,74 (1H, t, J = 8 Hz, -CH-), 4,89 és 5,28 I (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2-), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,64 (4H, o-fenilén), 7,86 (4H, s, XIX. képletű csoport), 8,81 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH—). 17. példa A 7|3-(2-tienilacetamido)-3-(3-karboxiakriloxi)- metil-3-cefem-4-karbonsavat a 7. példában ismertetett módon szintetizáljuk. IR spektrum (KBr): 1780, 1725, 1638 cm-1. NMR spektrum (S, d6-DMSO): 3,43 és 3,76 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,75 (2H, s, -CH2CO-), 4,79 és 5,14 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,35 (2H, s, -CH=CH-), 6,90 és 7,29 (3H, tienilcsoport), 9,10 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 18. példa 2,20 g 7/?-D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido)- 3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsó és 1,16 g 3-nitroftálsavanhidrid elegyéhez hozzáadunk 15 ml diklórmetánt és 0,42 ml trietilamint. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. Miután a reakció teljessé vált, a diklórmetánt csökkentett nyomáson eldesztilláljuk és 120 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot és 160 ml etilacetátot adunk a maradékhoz. Az etilacetátos réteget kétszer 80 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására egy porszerű 8
