179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
17 179070 18 anyag kiválását tapasztaljuk. Ezt az anyagot szűrjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 2,10 g 7í3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5- karboxivaleramido]-3-(2-karboxi-6-)vagy 3(-nitrobenzoiloxi)- metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1783, 1735, 1640 cm-1. NMR spektrum (8, d6—DMSO): 1,28 [9H, s, -C(CH3)3], 1,53 és 2,23 (6H, -(CH2)3-), 3,43 és 3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz,2 - C H 2 ), 4,37 (1H, -CH-), 4,96 és 5,41 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), I 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7—H), 7,42 és 7,80 (4H, XV. képletű csoport), 7,8-8,4 (3H, XX. képletű csoport), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz, -CH-NH-), 8,84 (1H, d, J = 8 Hz, I-CONH-). 19. példa 2,12 g 7/3-(D-5 -ftálimido-5-karb oxivaleramido)-3- -hidroximetil- 3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsó és 1,16 g 3-nitroftálsavanhidrid elegyéhez hozzáadunk 15 ml diklórmetánt és 0,42 ml trietilamint. Az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük, majd a továbbiakban a 18. példában ismertetett módon kezeljük. A fenti eljárással 2,08 g 7/3-(D-5-ftálimido-5- -karboxivaleramido)-3-(2- karboxi-6-)vagy 3(-nitrobenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1775 (váll), 1718,1642 cm'1. NMR spektrum (ő, d6-DMSO): 1,54 és 2,19 (6H, -(CH2)3-), 3,40 és 3,68 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz, -CH-), 4,98 és 5,42 i (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,7-8,4 (3H, XXI. képletű csoport), 7,86 (4H, s, ftálimidocsoport), 8,81 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 20. példa 2,20 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3- hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsó és 1,15 g trimellitanhidrid clegyéhez hozzáadunk 15 ml diklórmetánt és 0,84 ml trietilamint, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakció teljessé válása után az elegyet a 18. példa szerint dolgozzuk fel. Az eljárással 2,14 g 7(3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5- karboxivaleramido]-3-(2,4)vagy 5(-dikarboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1777, 1724, 1636 cnf1. NMR spektrum (6, d6-DMSO): 1,29 (9H, s, -C(CH3)3), 1,54 és 2,25 (6H, -(CH2)3-), 3,99 és 3,72 (2H, ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 4,38 (1H, I —CH—), 4,95 és 5,30 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,11 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,70 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,43 és 7,82 (4H, XV. képletű csoport), 7,7—8,3 (3H, XXII. képletű csoport), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz, -CH-NÜ-), 8,84 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 21. példa 10 ml dimetilformamidban szuszpendálunk 2,16 g dezacetilcefalosporin C-t és jéggel történő hűtés mellett 0,83 ml tömény sósavoldatot adunk a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz hozzáadjuk 10 ml dimetilformamid és 4,20 ml trietilamin elegyét, valamint 3,86 g 3-nitroftálsavanhidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakciót követően az elegyet felhígítjuk 150 ml 3%-os vizes foszforsavoldattal és kétszer 250 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget 200 ml vízzel mossuk, majd a mosást megismételjük 200 ml telített vizes nátriumkloridoldattal. Ezután magnéziumszulfát felett történő szárítást végzünk és az elegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. Éter hozzáadására egy porszerű anyag válik ki. Ezt az anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 3,77 g 7j3-[D-5-(2-karboxi-6-)vagy 3(-nitrobenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-(2-karboxi-6-)vagy 3(-nitrobenzoiloxi)-metil-3-cefem4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1780 (váll), 1729 , 1638, 1534, 1348 cm'1. NMR spektrum (5, d6-DMSO): 1,67 és 2,23 (6H, -(CH2)3-), 3,60 (2H, 2-CH2), 4,39 (1H, I —CH—), 4,97 és 5,40 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7—H), 7,5—8,5 (7H, XXI. képletű csoport és -CH-NIJ-), 8,78 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 22. példa 30 ml diklórmetánban feloldunk 4,55 g 7ß-(2-tieni la ce t amido)-3-hidroximetil-3-cefem- 4-karbonsav trietilaminsót, majd 2,38 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a diklórmetánt ledesztilláljuk. Az elegyhez 100 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot adunk, majd 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget kétszer 100 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadásával egy porszerű anyagot kapunk. Ezt szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. Az eljárással 4,00 g 7(3-(2-tienilacetamido)-3-mandeloiloxi-metil- 3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1778, 1742, 1666 cm'1. NMR spektrum (8, d6-DMSO): 3,24 és 3,45 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,74 (2H, s, -CH2CONH-), 4,76 és 5,06 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,16 (1H, s, benzilidéncsoport), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7—H), 6,90 és 7,34 (8H, 2-tienil- és fenilcsoport), 9,09 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
