179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
13 179070 14 IR Spektrum (KBr): 1782 (0-laktám), 1733 (—C02H) cm"1. NMR spektrum (Ő, d6-DMSO): 2,50 (4H, -CO(CH2)2-), 340 és 3,63 (2H, ABq, J=18Hz, 2—CH2), 3,75 (2H, s, -CB2CONH-), 4,71 és 5,07 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6—H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,90 és 7,30 (3H, XII. képletű csoport), 9,10 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 8. példa 25 ml diklórmetánban feloldunk 3,60 g 7/3-(2-tienilacetamido)-3-hidroximetil- 3-cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd 1,80 g ftálsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd a 8. példában ismertetett módon kezeljük tovább. Az eljárással 3,44 g 7(3-(2- -tienilacetamido)-3-(2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1777, 1724, 1650 (váll) cm-1. NMR spektrum (S, d6-DMSO): 3,50 és 3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2—CH2), 3,77 (2H, s, -CH2CO-), 4,91 és 5,29 (2H, ABq, J=13Hz, 3—CH2), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,70 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,92 és 7,32 (3H, XII. képletű csoport), 7,64 (4H, o-fenilén-csoport), 9,12 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 9. példa 40 ml diklórmetánban feloldunk 4,65 g 70-mandelamido-3-hidroximetil- 3-cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd 1,50 g borostyánkősavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. Miután a reakció teljessé vált, az elegyet a 8. példában ismetetett módon dolgozzuk fel és így 4,45 g 70-mandelamido-3- (3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr). 1776,1737,1684 (váll) cm'1. NMR spektrum (6, d6-DMSO). 2,48 (4H, -CO(CH2)2-), 3,3-3,7 (2H, 2-CH2), 4,69 és 5,03 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 4,99 (1H, XIII. képletű csoport), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7—H), 7,35 (5H, fenilcsoport), 9,31 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 10. példa 7 ml diklórmetánban feloldunk 0,68 g 7/3-(2-tienilacetamido)-3-hidroximetil-3- cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd hozzáadunk 0,34 g glutársavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. A diklórmetánt eldesztilláljuk és hozzáadva 15 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot, a maradékot 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget átmossuk kétszer 15 ml telített vizes nátriumklorid oldattal, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután 1,50 ml 2 n izopropilalkoholos 2-etilhexánsav nátriumsót adunk az elegyhez, ami egy porszerű anyag kiválását eredményezi. Ezt a port szűréssel elkülönítjük, etilacetát-éter eleggyel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 0,42 g 7ß-(2-tienilacetamido)-3-(4- karboxibutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav dinátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr): 1760, 1736 (váll), 1661, 1609 cm-1. NMR spektrum (5, D20): 1,90 (2H,-CH2CIJ2CH2-), 2,28 (4H, -CB2CH2Cü2-), 3,21 és 3,61 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,78 (2H, s, XIV. képletű csoport), 4,4—4,9 (2H, 3—CH2), 4,98 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,60 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 6,95 és 7,28 (3H, XII. képletű csoport). 11. példa 50 ml dimetilformamidban feloldunk 7,35 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5- karboxivaleramido]-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 1,50 g borostyánkősavanhidridet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd a reakció teljessé válása után 250 ml 3%-os vizes foszforsav oldatot adunk hozzá és 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget átmossuk kétszer 250 ml vízzel, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására egy porszerű anyagot kapunk, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárással 6,20 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)- karboxivaleramido]-3- -(3-karboxipropioniloxi)- metil-3-cefem4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1779, 1732, 1640 cm" 1. NMR spektrum (5, d6-DMSO): 1,28 (9H, s XV. képletű csoport), 1,73 és 2,24 (6H, —(CH2)3—), 2,50 (4H, -COCH2CH2CO-), 3,38 és 3,63 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,37 (1H, -ÇH-NH-), 4,71 és 5,06 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,44 és 7,81 (4H, XV. képletű csoport), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz, XVI. képletű csoport), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH—). 12. példa 50 ml dimetilformamidban feloldunk 7,35 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5- karboxivaleramido]-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 1,63 g ftálsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd ezután a 11. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Az eljárással 6,70 g 7(3-[D-5-(p-t- butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-(2-karboxibenzoiloxi)-metil- 3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1784, 1726, 1642 cm"1. NMR spektrum (Ô, d6-DMSO): 1,27 (9H, s, XV. képletű csoport), 1,72 és 2,22 (6H, -(CH2)3-), 3,46 és 3,71 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,37 (1H, -CH-), 4,89 és 5,27 (2H, ABq, J = 13 Hz, I NH 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
