179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
11 179070 12 3. 6,0 ml vízben feloldunk 561 mg 7-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3- (3-oxobutiriloxi)-metil-3- -cefem-4-karbonsavat, 100 mg tiokarbamidot és 253 mg nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldat pH értékét 6,5-re beállítva a reakciót 60 °C-on 50 percen keresztül végezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd felvisszük egy Amberlite XAD2 kromatográfiás oszlopra és vízzél, majd víz és metanol elegyével eluáljuk. Az eluátumot koncentráljuk és liofilizáljuk. Az eljárással 464 mg S-[7-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-cefem- 3-il-metil]-tiouronium-4-karboxilát mononátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr): 3350, 3230, 1762, 1645, 1630, 1600, 1580, 1535 cm-1. NMR spektrum (5, D20): 1,50—2,50 (6H, m), 3,20-3,80 (3H, m), 4,40 (2H, m), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 5 Hz), 7,30-7,90 (5H, m). 3. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,29 g 7-[D-5-(p-toluolszulfonamido)-5-karboxivaleramido]-3- -hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilamin sót és szobahőmérsékleten hozzáadunk az elegyhez 0,51 g trietilamint és 1,26 g diketént. A reakciót 4 órán keresztül folytatjuk, majd ezt követően a reakdóelegyet az 1. példában ismertetett módon kezeljük. Az eljárással 5,64 g (92,3%) 7-[D-5-(p-toluolszulfonamido)-5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil- 3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3275, 1780, 1740, 1730, 1715, 1640, 1535 cm-1. NMR spektrum (Ô, d6-DMSO): 1,30-1,80 (4H, m), 2,0-2,4 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,45 (2H, ABq, J = 19 Hz), 4,91 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,0 (1H, d, J = 5 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,40 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 8 Hz). 4. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,35 g 70-[D-5-(p-terc-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3- -hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót és szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,01 g trietilamint és 1,68 g diketént. A reakció 2 óra alatt teljessé válik és ezután a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon kezeljük tovább. Az eljárással 5,78 g (93,8%) 7/3-[D-5-(p-terc-butilbenzamido)-5- -karboxivaleramido]- 3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3280, 1780, 1740, 1725, 1710, 1640, 1530 cm-1. NMR spektrum (ő, d6-DMSO): 1,32 (9H, s), 1,50-2,40 (6H, m), 2,18 (3H, s), 3,48 (2H, br), 3,57 (2H, s), 4,35 (1H, m), 4,94 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,06 (1H, d, J = 5Hz), 5,62 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8Hz), 8,78 (1H, d, J = 8 Hz). 50 ml diklórmetánban feloldunk 6,01 g 7-[D-5- -kaprilamido-5-karboxivaleramido]- 3-hidroximetil-3- -cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 1,01 g trietilamint és 1,68 g diketént adunk az elegyhez. A reakció szobahőmérsékleten 3 órán keresztül végezzük, majd a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon kezeljük. Az eljárással 4,36 g (90,3%), 7-[D-5-(kaprilamido)-5-karboxivaleramido]- 3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3320, 1780, 1745, 1725, 1715, 1645, 1535 cm-1. NMR spektrum (ő, d6-DMSO): 0,70—2,40 (21H, m), 2,22 (3H, s), 3,53 (2H, széles), 3,60 (2H, s), 4,18 (1H, m), 4,91 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz). 5. példa 6. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 4,49 g 7-fenil-a ce t a mido-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,51 g trietilamint és 1,26 g diketént. A reakciót 2 órán keresztül végezzük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és az elegy pH értékét 6,0-ra állítjuk be. A vizes oldatot kétszer extraháljuk etilacetáttal, pH értékét 4n sósavoldattal 2,0-ra állítjuk be, majd háromszor etilacetáttal extraháljuk, Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal kezeljük és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk és a maradékot etilacetát-éter elegyből átkristályosítjuk. A fenti eljárással 4,16 g (96,3%) 7-fenilacetamido-3-(3- -oxobutiriloxi)- metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr: 3270, 1785, 1745, 1715, 1655, 1540 cm'1. NMR spektrum (ő, d6-DMSO): 2,14 (3H, s), 3,52 (6H, széles), 4,86 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 7,22 (5H, s), 8,93 (1H, d, J = 9 Hz). 7. példa 30 ml diklórmetánban feloldunk 4,55 g 7j3-(2-tienilacetamido)-3-hidroximetil-3- cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd 1,50 g borostyánkősavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A diklórmetánt eldesztilláljuk, 100 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot adunk a maradékhoz, majd 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget kétszer 100 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot éterrel kezeljük és a kapott porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 4,00 g 70-(2-tienilacetamido)-3-(3-karboxipropioniloxi)- metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
