179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
9 179070 10 -cefem4-karbonsavat, 1,50 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 2,10 g nátriumhidrogénkarbonátot. Ezután 15,0 g nátriumkloridot adunk az oldathoz, majd a reakció elegy pH értékét 5,0-ra állítjuk be és a reakciót 60 °C-on 50 percen keresztül végezzük. Az elegy lehűtése után 50 ml telített vizes nátriumklorid oldatot adunk hozzá, majd pH értékét 1,5-re állítjuk be 4 n sósav segítségével. Az így kapott szilárd csapadékot kiszűijük, 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk és feloldjuk 100 ml etiiacetát és 20 ml víz elegyében. Elkülönítés után az etilacetátos oldatot szárítjuk, 50 ml toluolt adunk hozzá, majd koncentráljuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, toluol-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 5,75 g (95,5%) 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)- 3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)4iometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545 cm-1. NMR spektrum (Ô d6-DMSO): 1,40-1,76 (2H, m), 2,0-2,4 (4H, m), 3,64 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,93 (3H, s), 4,30 (2H, ABq, J = 15 Hz), 4,73 (1H, t, J = 8 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 7,85 (4H, s), 8,80 (d, J = 9 Hz). 3. 60 ml vízben feloldunk 5,88 g 7/?-(D-5-ftálimido-5 -karb oxivaleramido)-3-(3-oxobutiriloxi)- metil-3- -cefem-4-karbonsavat és 2,90 g 2-(2-hidroxietiltio)-5- -merkapto-l,3,4-tiadiazolt, valamint 2,20 g nátriumhidrogénkarbonátot. 30 g nátriumbromid hozzáadását követően az oldat pH értékét 5,5-re állítjuk be és a reakciót 60 °C-on 50 percen keresztül végezzük. Miután a reakció teljessé vált, a reakcióelegyet 40 ml vízzel felhígítjuk és pH értékét 5,0-ra állítjuk be. A vizes oldatot kétszer átmossuk etilacetáttal, majd pH = 2,0-ra savanyítjuk 4 n sósav segítségével, majd ezt követően háromszor extraháljuk etiiacetát és tetrahidrofurán 4 : 1 arányú elegyével. A szerves réteget terített vizes nátriumklorid oldattal átmossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékhoz etilacetát-éter elegyet adunk, a kapott porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az eljárással 6,56 g (95,6%) 7j3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-[2-(2- hidroxietiltio)-l ,3,4-tiadiazol-5-il]-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm- 1. NMR spektrum (d6—DMSO): 5 1,30—2,40 (6H, m), 3,20-3,80 (6H, m), 4,27 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,65 (Lh, t, J = 9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,87 (4H, s), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz). 4 4. 50 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 5,88 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)- 3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, 2,28 g 2-karbamoil-metiltio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt és 2,20 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldat pH értékét beállítjuk 5,8-ra, majd 70 percen keresztül 60 °C-on végezzük a reakciót. A reakcióé légy lehűtése után 30 ml vizet adunk hozzá, majd a vizes oldat pH értékét 5,0-ra beállítva az elegyet kétszer átmossuk etilacetáttal, majd pH értékét 2,0-ra állítjuk be 4 n sósav segítségével. A reakcióelegyet ezután háromszor extraháljuk etiiacetát és tetrahidrofurán 2 : 1 arányú elegyével és a szerves réteget telített vizes nátriumkloriddal átmossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk és a maradékot etilacetáttal kezeljük. A kapott porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. A fenti eljárással 5,83 g (84,2%) 7j3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)- 3-(2-karbamoilmetiltio-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3430, 3340, 1776, 1717. 1680, 1535 cm'1. NMR spektrum (d6-DMSO, ő): 1,30-2,40 (6H, m), 3,57 (2H, br), 4,40 (2H, s), 4,32 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,70 (1H, t, J = 8 Hz), 5,0 (1H, d, J = 5 Hz), 5.55 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 7,20 (1H, széles), 7,60 (1H, széles), 7,86 (4H, s). 8,74 (1H, d. J = 8 Hz). 2. példa 1. 50 ml diklórmetánban feloldunk 6,69 g 7ß-(D-5 -benzamido-5 -karboxivaleramido)-3-hidroximetil-3- -cefem4-karbonsav ditrietilamin sót. Szobahőmérsékleten 1,1 g trietilammt és 1,68 g diketént adunk az oldathoz és a reakciót 3,0 órán keresztül végezzük. Miután a reakció teljessé vált, a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon kezeljük. Az eljárással 5,12 g (91,3%) 70-(D-5-benzamido-5- -karboxivaleramido)-3- (3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3350, 1780, 1735, 1720, 1640, 1530 cm" 1. NMR spektrum (5, d6— DMSO): 1,45—2,40 (6H, m), 2,18 (3H, s), 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,34 (1H, m), 4,88 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 7,27-8,0 (5H, m), 8,46 (1H, d, J = 8 Hz), 8,75 (1H, d, J = 9 Hz). 2. 20 ml vízben feloldunk 561 mg 7(3-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-(3-oxobutiriloxi)- metil-3- -cefem4-karbonsavat, 400 mg káliumjodidot és 212 mg piridint. Az oldat pH értékét 6,5-re állítjuk be, majd a reakciót 60 °C-on 50 percen át végezzük. Ezután 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a vizes oldat pH értékét 7,0-ra állítjuk be, majd az oldatot átmossuk, kétszer 5 ml diklórmetánnal és ezt követően pH értékét 6,0-ra beállítva csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot felvisszük egy Amberlite XAD—2 kromatográfiás oszlopra, vízzel eluáljuk, majd víz és metanol elegyével folytatjuk az eluálást. Az eluátumot koncentráljuk és liofilizáljuk. 352 mg N-[7j3-(D-5-benzamido-5-karboxivarleramido)-3-cefem-3-il- metil]-piridinium4-karbonsav mononátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr): 3360, 3250, 1765, 1645, 1630, 1605, 1575, 1530 cm'1. NMR spektrum (ő, D20): 1,50-2,60 (6H, m), 3,14 (2H, ABq, J = 19 Hz), 4,36 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,32 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,60 (1H dd, J = 5 Hz), 7,0-9,0 (10H, m). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
