179064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-alkilén-bisz-(oxi)-benzamidok előállítására
5 179064 6 A találmány szerinti vegyületek előállítására leírt szintézisek során: — valamely savhalogenid használata különösen kedvező — olyan vegyületekre, amelyek a benzol-gyűrűben helyettesítetlenek, — olyan vegyületekre, amelyek monoszubsztituáltak, mégpedig halogénatommal, nitro-csoporttal, alkilszulfonil-csoporttal vagy olyan szulfonil-gyökkel, amely maga is helyettesítve van — amino-csoporttal, — alkil- adamantil- vagy cikloalkil-csoporttal monovagy diszubsztituált amino-csoporttal, — alkilészterek, aktivált savészterek vagy aromás észterek használata különösen kedvező — olyan vegyületekre, amely olyan helyettesített benzolgyűrűvel rendelkezik, amely amino-csoporttal, acilamino-csoporttal, alkilszulfonil-csoporttal vagy olyan szulfonil-csoporttal van helyettesítve, amely maga is helyettesített — amino-csoporttal, — alkil-, adamantil- vagy cikloalkil-csoporttal monovagy diszubsztituált amino-csoporttal, — olyan vegyületekre, amelyek az X és Y vagy Y és Z gyökök közül két olyan gyökkel rendelkeznek, amelyek együtt azimido csoportot gyűrűt alkotnak, — kevert anhidridek (amelyeket in situ képezünk a kiindulási benzoesav és a halogénhangyasavészterek, különösen a klórhangyasavészterek, reakciójából) használata különösen kedvező — olyan vegyületekre, amelyek nitro-csoporttal, acilamino-csoporttal vagy olyan szulfonil-csoporttal vannak helyettesítve, amely maga is helyettesített — amino-csoporttal, — alkil-, adamantil- vagy cikloalkil-csoporttal monovagy diszubsztituált amino-csoporttal, — aminok reakcióképes származékainak, különösen foszforkloridokkal, és elsősorban foszfortrikloriddal, alkil- és arilklórfoszfitokkal alkotott származékainak, a használata különösen kedvező primer aminokra és elsősorban alifás aminokra. A találmány szerinti amidálási reakciót valamely oldószer jelenlétében vagy anélkül vitelezhetjük ki. Erre a célra olyan oldószerek vagy oldószer-rendszerek alkalmazhatók, amelyek közömbösek az amidálási reakcióra. Megfelelő oldószerek az alkoholok, poliolok, benzol, toluol, díoxán, kloroform, dietilénglikol, dimetiléter és a xilol például. A reakcióban alkalmazott amin is szolgálhat oldószerként, amenynyiben azt feleslegben használjuk. Általában előnyös, ha az amidálási reakció során melegítjük a reakcióelegyet, a melegítést az említett oldószerek forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal, így hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, oxálsawal, ecetsavval, borkősavval, citromsawal, metánszulfonsawal, reagáltathatjuk savaddíciós sók készítése érdekében. Kívánt esetben a vegyületeket alkilhalogenidekkel vagy szulfátokkal is reagáltathatjuk kvaterner ammóniumsók képzése végett. A megfelelő N-oxidok előállítása céljából a vegyületeket ismert módon, például hidrogénperoxid vagy mangándioxid segítségével oxidálhatjuk. A találmány szerinti eljárást és az előállított vegyületek hatását a következő példákon is kísérleteken mutatjuk be, de a módszerek nem korlátozódnak csupán a példákban leírt módszerekre. 1. példa N-(l-allil-2-pirrolidilmetil)-7-metilszulfamoil-1,4-benzodioxán-5-karboxamid 7-klórszulfonil-l,4-benzodioxán-5-karbonsav 670 g klórszulfonsavat beviszünk egy visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott lombikba és adagokban hozzáadunk 173 g l,4-benzodioxán-5-karbonsavat, miközben a hőmérsékletet 5-10 °C-on tartjuk. Az elegyet 55 °C-on melegítjük, utána lehűtjük és jégre öntjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Ily módon 250 g 7-klórszulfonil-l,4-benzodioxán-5-karbonsavat kapunk. Op. 210—215 °C. Kitermelés 93,5%. 7-metilszulfamoil-l,4-benzodioxán-5-karbonsav 139.5 g 40%-os vizes metilamin-oldatot és 139,5 ml vizet bevisszük egy keverővei és hőmérővel ellátott lombikba és utána adagokban hozzáadunk 250 g '7-klórszulfonil-l ,4-benzodioxán-5-karbonsavat, valamint 180 ml 30%-os nátriumhidroxid-oldatot és 180 ml vizet. Az elegyet keverjük és utána 2200 ml vízbe öntjük. Az oldatot szűrjük, majd 139 ml tömény hidrogénklorid-oldattal kezeljük. A kivált csapadékot elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Dy módon 190,5 g 7-metilszulfamoil-l,4- benzodioxán-5-karbonsavat kapunk. Op.: 208-209 °C. Kitermelés 80%. 7-metilszulfamoil-1,4-benzodioxán-5 - -karbonilklorid 176.5 g tionilkloridot beviszünk egy visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba és utána adagokban hozzáadunk 135 g 7-metilszufamoil-l ,4-benzodioxán-5- -karbonsavafr 40-45 °C-on való melegítés közben. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük és utána 250 ml kloroformmal kezeljük. A csapadékot elkülönítjük és kloroformmal mossuk. N< 1 -allil-2-pirrolidilmetil)-7-metilszulfamoil-1,4-benzodioxán-5-karboxamid 69 g 1 -allil-2-aminometil-pirrolidint és 432 ml kloroformot beviszünk egy 1 literes lombikba, amely hőmérővel és keverővei van felszerelve. Ezután adagokban 144 g 7-metilszulfamoil-l,4- benzodioxán-5- -karbonilkloridot viszünk a lombikba, miközben a hőmérsékletet 5-10 °C-on tartjuk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük és utána 1750 ml vízzel kezeljük, majd a kloroformot ledesztilláljuk. Az elegyet 4 ml 20%-os kénsavval 4-es pH-ra savanyítjuk és utána 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
