179057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-benzodioxin- származékok előállítására
9 179057 10 6-klór4-metil4-fenil-{4H]-1,3-benzodioxiri' -2-karbonsav (a két diasztereoizomer racemát keveréke) 8,1 g nátriumamidot összekeverünk 100 ml toluollal, és keverés közben hozzácsepegtetjük 24,9 g a-metil-o:-fenil-(5-klór-2-hidroxi)-benzilalkohol 250 ml totoluollal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 és fél óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután szobahőmérsékletre hűtjük le és keverés közben kis adagokban hozzáadunk 18 g diklórecetsav-káliumsót és 20 ml hexametil-foszfortriamidot. Ezután a reakcióelegyet 5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt majd szobahőmérsékletre hűtjük le. Ekkor lassan hozzáadunk 10 ml etilacetátot, majd hozzácsepegtetünk 250 ml vizet. A vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist háromszor 100 ml vízzel extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük és háromszor 100 ml éterrel mossuk. A kívánt termék káliumsóját tartalmazó vizes extraktumot kénsavanhidrid átbuborékoltatásával megsavanyítjuk és négyszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot háromszor 50 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. 24 g nyers terméket kapunk, amelyet 100 nü 90 : 10 arányú dklohexán-benzol elegyből kristályosítunk. A kapott kristályokat megszárítva 15,2 g 6-klór-4- metil4-fenil-[4H]-l,3-benzodioxin-2-karbonsavhoz jutunk. Olvadáspontja: 142 °C. Elemi összetétele C16Hi3C104 képletre: Számított: C = 63,06%, H = 4,30%, Cl = 11,63%, Talált: C = 63,3%, H =4,4%, Cl = 11,5%. A 6-klór-4-metil-4-fenil-[4H]-l,3-benzodioxin-2- -karbonsav előállításához kiindulási vegyületként használt a-me til-a-fenil-(5-klór-2-hidroxi)-benzil alkoholt az alábbi módon állíthatjuk elő. 14 g magnéziumforgácsot összekeverünk 100 ml vízmentes éterrel, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 76 g metiljodid 200 ml vízmentes éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután 15-20 °C-ra hűtjük le. Ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 59 g 5- klór-2-hidroxi-benzofenon 250 ml vízmentes benzollal készített oldatát, az éter egy részét kidesztilláljuk, azután a reakcióelegyet 2 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ekkor a reakcióelegyet 5-10 °C-ra hűtjük le és hozzácsepegtetünk 250 ml 3 n sósavat. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml benzollal mossuk. A szerves extraktumot vízzel, azután telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül kétszer 50 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 58,9 g kristályos anyagot 60-80 °C forráspontú petroléterrel elpépesítjük. 53 g a-metil■a-fenil-( 5 -klór-2-hidroxi)-be nzüalkoholt kapunk. Olvadáspontja: 106 °C. 1. példa Elemi összetétele Ci4HijC102 képletre: Számított: C =67,61%, H = 5,27%, Talált: Cl = 14,26%, C =67,8%, H = 5,4%, 2. példa Cl = 14,2%. • 6-klór4-metil-4-fenil-{4H]-1,3-benzodioxin-2-karbonsav-metilészter A és B izomere 2,25 g diazometánt feloldunk 150 ml metilénkloridban, az oldatot 5 °C-ra hűtjük le, és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az 1. példa szerint előállított 6-klór4-metil4- fenil-[4H]-l,3-benzodioxin-2-karbonsav két diasztereoizomer racemátjának keverékét, e keverék 3,3 g-jából 75 ml metilén-kloriddal készített oldat alakjában. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 24 órán át állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 10 ml ecetsavat, majd az oldószert vákuumban kidesztilláljuk. 4,2 g 6-klór4-metil4-fenil-[4H]-l,3- benzodioxin-2-karbonsav-metilésztert kapunk a két diasztereoizomer racemát keverékének alakjában. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etiléter és 60—80 “C forráspontú petroléter 20 : 80 arányú elegyét használjuk. 1 g 6-klór-4-metil- 4-fenil-{4H]-l,3 - -benzodioxin-2-karbonsav-metilészter A izomert kapunk, amely 114—115 “C-on olvad. Elemi összetétel C17H15CIO4 képletre: Számított: C =64,06%, H =4,74%, Cl = 11,12%, Talált: C = 63,9%, H = 4,7%, Cl = 11,4%. NMR spektruma: (a készülék alapfrekvenciája 60 Hz): —CHj csoport: 117 Hz, —COCH3 csoport: 232 Hz, 2-helyzetű hidrogénatom: 311 Hz, aromás csoportok: 410—445 Hz. Egyidejűleg 0,6 £ B izomert is kapunk, amelynek olvadáspontja 102 C. Elemi összetétele Ci 7H15CIO4 képletre: Számított: C =64,06%, H =4,74%, a = 11,12%, Talált: C =64,0%, H =4,8%, a = 11,13%. NMR spektruma (készülék alapfrekvenciája 60 Hz): -CH3 csoport: 125 Hz, -COOCH3 csoport: 228 Hz, 2-helyzetű hidrogénatom: 341 Hz, aromás csoportok: 405—455 Hz. 3. példa 6-klór-4-metil-4-fenil-{4H]-1,3-benzodioxin-2-karbonsav A izomer A 2. példa szerint előállított 6-klór-4-metil-4-fenil44H]- l,3-benzodioxin-2-karbonsav-metilészter A izomer 14 grammjából indulunk ki, amelyet a 2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
