179057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-benzodioxin- származékok előállítására
7 179057 8 Ezeket használhatjuk racém alakban vagy optikailag aktív alakban. Ha ilyen (II) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, akkor két aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) vagy (I’) általános képletű vegyületet kapunk termékként. Az ilyen vegyület különféle izomerek alakjában fordulhat elő, amelyeket ismert módon lehet egymástól elkülöníteni. A racemátokat vagy az optikailag aktív diasztereoizomer termékeket (amelyeket a cisz és transz jelzővel különböztetünk meg) például szelektív kristályosítással, ellenáramú elválasztással vagy oszlopkromatográfiás úton különíthetjük el. Ezeket a racemátokat ezen felül szétválaszthatjuk optikai enantiomerjeikre az ismert módszerek alkalmazásával, így például optikailag aktív bázisokkal való sóképzéssel. Az így kapott különféle izomer alakokat egymással össze is keverhetjük kívánt összetételű keverékek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (F) és különösképpen az (I) általános képletű vegyületek racém vagy optikaüag aktív alakjukban, vagy említett izomereik keverékeinek alakjában, valamint e vegyületek alkálifém-, alkáli földfém- alumínium-, ammonium- és aminsói és adott esetben savakkal képzett addíciós sói értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Nevezetesen ezek a vegyületek szembetűnő lipoidszint-csökkentő hatást mutatnak: csökkentik a plazmában levő lipidek, a trigliceridek és a koleszterin mennyiségét. E sajátságuknál fogva az (F) általános képletű vegyületeket, különösen az (I) általános képletű vegyületeket racém vagy optikaüag aktív alakjukban vagy említett izomerei keverékének alakjában, valamint az R.! vagy Rj szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható alkálifém-, alkáli földfém-, alumínium-, ammonium- és aminsóit, továbbá az R’( szubsztituensként dialkilaminoalkil-csoportot tartalmazó (F) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett addíciós sóit gyógyszerek hatóanyagaként használhatjuk a gyógyászatban. Ebből a szempontból különösen ki kell emelnünk azokat az (F) és (I) általános képletű vegyületeket, és azok előbb említett sóit, e vegyületek racém vagy optikaüag aktív alakjait vagy említett izomerei keverékeit, amely vegyületek képletében R, és R2 azonos vagy eltérő szubsztituenseket jelent és jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport lehet, R3 hidrogénatomot, metil-csoportot, vagy fenü-csoportot, R4 hidrogénatomot, R5 hidrogénatomot vagy klóratomot jelent, valamint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí hidrogénatomot vagy metü -csoportot, R2 és R4 hidrogénatomot, R3 hidrogénatomot, metil-csoportot vagy fenü-csoportot és Rs klóratomot jelent, valamint az Rt szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkálifém-, alkáli földfém-, alumínium-, ammonium- és aminsóit. Az (I ) és (I) általános képletű vegyületek közül különösen fontosnak tartjuk a példákban is bemutatott vegyületeket, különösképpen azoknak a fenti definíciók szerinti A izomereit. A találmány tárgyát képezi a fentiekben meghatározott hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása is. Az ilyen gyógyszereket a humán terápiában különösen az akut és krónikus hiperlipémia, atheromatózis eredetű szív-elégtelenségek és krónikus anginás áüapotok kezelésére lehet használni. A hatóanyagot az Ülető anyag természetétől, a kezelt páciens természetétől és a betegség súlyosságától függően változó dózisban adjuk be. Az orális napi dózis felnőtt embernek például 0,05 és 1 g között változhat. Az (F) és (I) általános képletű vegyületekből olyan gyógyászati készítményeket készíthetünk, amelyek hatóanyagként legalább egy Uyen vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák. Ezeket a készítményeket a bélcsatornán keresztül vagy parenterális úton való beadásra készítjük. Készíthetünk bármüyen, a humán gyógyászatban használatos szüárd vagy folyékony gyógyszert, például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tablettát, zselatinkapszulát, granulátumot, kúpot, és injektálható készítményeket. Ezeket a gyógyszertechnológiában szokásos módszerekkel készítjük el. A hatóanyagot vagy a hatóanyagokat a szokásos vivőanyagokkal, például talkummal, arabmézgával, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hígítószerekkel, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, parafín-származékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel vagy emulgeálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel keverjük össze. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy új ipari termékként áüíthassuk elő az (I) és (F) általános képletű vegyületek előállításában használható alábbi vegyületeket racém vagy optikaüag aktív alakjukban: a-metü-a-fenü-(5-klór-2-hidroxi)-benzilalkohol, valamint a (IIX) általános képletű vegyületek, mely utóbbiak képletében R4 jelentése klór- vagy fluoratom, Rs jelentése klóratom, R3 jelentése 2—4 szénatomos alkÜ-csoport, valamint abban az esetben, ha R4 jelentése fluoratom, R3 jelentése metü-csoport. A (II) általános képletű vegyületek legnagyobbrészt ismert vegyületek. Az új (II) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő A általános képletű benzofenon-származékot például egy vegyes hidriddel redukálunk egy szerves oldószerben. Az új (II) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R3 1-5 szénatomos alldl-csoportot vagy fenü-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (A) általános képletű benzofenon-származékot egy szerves oldószerben egy R3-Mg-Hal általános képletű magnézium-organikus vegyülettel ahol Hal jód- vagy brómatomot jelent, és R3 jelentése a fenti, reagáltatunk. Egy Üyen reakciót bemutatunk a példák között is. A találmányt az alábbi példákkal vüágítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
