179050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin tipusú antibiotikum készítmény előállítására
179050 4 A 825 656 számú belga szabadalmi leírás olyan oxitetraciklint tartalmazó vizes oldatokat ismertet, amelyekben az oxitetraciklin koncentrációja 4% és 11% között változhat, a készítmény tartalmaz továbbá 20% és 30% közötti mennyiségű polietilén-glikolt, például polietilén-glikol 400-at, magnézium-vegyületet, végül 0,10% és 0,35% közötti mennyiségben egy puffert, mint például trisz-(hidroximetil)-amino-metánt, amelynek pH-ja 8-9. A 2 258 187 számú francia szabadalmi leírás olyan 50 mg/ml mennyiségű oxitetraciklint tartalmazó oldatokat ismertet, amely 5% és 7,49% közötti mennyiségű polivinil-pirrolidont és legfeljebb 24,9% 1- 6 szénatomos savamidot, például dimetil-acetamidot tartalmaz, és amelynek a pH-ja 8—9,5. A 4 018 889 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás olyan oldatokat ismertet, amely 1% és 40% közötti mennyiségű oxitetraciklint tartalmaz vizes, 10% és 50% közötti mennyiségű 2- pirrolidont tartalmazó vivőanyagban, továbbá mólarányban számítva 0,8 és 1,3 közötti mennyiségű, a készítményben oldódó és gyógyszerészeti szempontból elfogadható magnézium-vegyületet tartalmaz, és amely oldat pH-ja 7,5-9,5. A találmány tárgya eljárás olyan folyékony halmazállapotú készítmény előállítására, amely vizes kaprolaktámban vagy 2-piperidonban egy tetraciklin-típusú antibiotikumot tartalmaz, amely tetraciklin-típusú antibotikum oxitetraciklin, doxiciklin, klórtetraciklin, továbbá ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói lehetnek. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan előnyös, oxitetraciklint tartalmazó készítmény előállítása, amely vizes oldatban 5% és 30% közötti mennyiségben tartalmazza az oxitetraciklint, vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóit, ezenfelül a fenti antibiotikumra számítva 0,8 és 1,1 közötti mólarányban egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható, a fenti oldatban oldódó magnézium-vegyületet és 30% és 60% közötti menynyiségű kaprolaktámot, vagy 2-piperidont tartalmaz, és amely készítmény pH-ja 7,5-9,5. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan előnyös, doxi cikiint tartalmazó készítmény előállítására, amely vizes oldatban 5% és 20% közötti mennyiségű doxiciklint, vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza, továbbá tartalmaz a fenti antibiotikumra számítva 1,8 és 2,2 közötti mólarányban, a fenti oldatban oldódó, gyógyszerészeti szempontból elfogadható magnézium-vegyületet és 50% és 70% közötti mennyiségben kaprolaktámot vagy 2-piperidont, és amely készítmény pH-ja 3,5-7,5. Továbbá, a találmány tárgya eljárás klórtetraciklint tartalmazó készítmény előállítására, amely vizes oldatban 5% és 15% közötti mennyiségű antibiotikumot, nevezetesen klórtetraciklint, vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza, továbbá tartalmaz a fenti antibiotikumra számítva 1,8 és 2,2 közötti mólarányban egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható és a fenti oldatban oldódó kalcium-vegyületet, és 60% és 70% közötti mennyiségben kaprolaktámot vagy 2-piperidont, és amely készítmény pH-ja 8,5—9,5. A kaprolaktám vagy a 2-piperidon a találmány szerinti készítményekben használt tetraciklin-típusú antibiotikumok másik oldószereként (a vizen kívül) van jelen. A kaprolaktám kémiai elnevezései: hexahidro-2H - azepin-2-on, e-kaprolaktám, 2-oxohexametilén-imin, 2-ketohexametilén-imin és aminokapronsav-laktám. LD50 -értéke patkányoknak orálisan adagolva 1,66 g/kg, egereknek intraperitoneális injekcióval adva 590 mg/kg. A 2-piperidon ismeretes 5-amino-valeriánsav-Lktámként és e-valero-laktámként is. Patkányokon mért LD50 -értéke orálisan adagolva 6,4 g/kg. A fenti oldószereket az egyes dózisokban a lehető legkisebb mennyiségben használva a készítmény kitünően injektálható, mivel a kapott készítmény viszkozitása alacsony. Az oxitetraciklin széleskörűen használt tetraciklin-típusú antibiotikum. Az antibiotikumot a 2 516 080 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A találmány szerinti oldatokban az oxitetraciklin koncentrációja előnyösen általában 5% és 30% között változik a készítmény teljes súlyára számítva, az antibiotikum szabad bázisként vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóként van jelen. Előnyös alakként a szabad bázist ismertetik, különösen előnyös koncentrációként pedig 20% és 30% közötti értéket állapítanak meg. A használható előnyös oxitetraciklin savaddíciós sókat a következő, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal állítják elő: hidrogénklorid, hidrogénbromid, vagy kénsav. Előnyös savaddíciós sóként oxitetraciklin-hidrogénkloridot állítunk elő. A magnéziumionok az oxitetraciklinnel oldatban magnézium-oxitetraciklin-kelátokat alkotnak. A magnéziumionokat előnyösen magnéziumoxidból állítjuk elő, de használhatunk más magnézium-vegyületeket is erre a célra, például magnéziumkloridot, magnézium-acetátot, magnéziumszulfátot, magnézium-aszkorbátot, magnézium-laktátot vagy magnézium-glukonátot. Az oxitetradklinre számítva a magnézium előnyös mólaránya ezekben a készítményekben 0,8 és 1,1 között változik. A kaprolaktám vagy a 2-piperidon a készítményben az oxitetraciklin-magnézium-kelát másik (együttes) oldószerként van jelen, ezeket a vegyületeket előnyösen 30% és 60%, különösen előnyösen 40% és 50% közötti mennyiségben adagoljuk. A készítmény pH-ját előnyösen és szükség esetén 7,5 és 9,5 közötti értékre állítjuk be. Különösen előnyös a 8,5 és 9,0 közötti pH. A készítmény pH-ját szerves bázisokkal, mint például aminoetanollal, dimetil-aminoetanollal, dimetil-aminnal vagy más hasonló vegyületekkel állítjuk be. A fentiek közül az aminoetanolt előnyösen használhatjuk. Az oxitetraciklin napjainkban 50 mg/ml-es koncentrációjú parenterális adagolásra alkalmazható készítményként kapható. így egy 500 kg súlyú ökörnek 200 ml ilyen 50 mg/ml koncentrációjú készítményt kell injektálnunk 5—10 különböző testrészbe, ahhoz, hogy az állat megkapja a hatásos dózist. A jelen találmány szerinti készítmény megoldja ezt a nehézséget azzal, hogy könnyen injektálható, nagy mennyiségű, például milliliterenként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
