179050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin tipusú antibiotikum készítmény előállítására
5 179050 6 200 mg hatóanyagot tartalmazó készítményeket biztosít. A doxiciklin széleskörűen használt tetraciklin-típusú antibiotikum, amelynek aktivitása magas és rendkívül jó a felezési ideje. Különösen részletesen ismerteti a vegyületet a-6-dezoxi-5-oxitetraciklin néven a 3 200 149 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. A találmány szerint a doxiciklin oldat előnyös hatóanyag-koncentrációja általában 1% és 25% között változik a készítmény teljes súlyára számitva, a készítmény az antibiotikumot szabad bázisként vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóként tartalmazza. Előnyös alak a szabad bázis, különösen előnyös koncentrációként pedig az 5% és 20%, még előnyösebb koncentrációként pedig a 10% és a 20% közötti mennyiséget adják meg. Doxiciklin savaddíciós sóként hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy kénsavval állítunk elő gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sókat. Az előnyös savaddíciós só a doxiciklin-hidrogénklorid, például doxiciklin-hiklát alakjában, amely doxiciklin - hidrogénklorid-hemietanolát-hemihidrát. A doxiciklinnel oldatban levő magnéziumionok magnézium-doxiciklin-kelátot képeznek. A magnéziumionok előállítására előnyösen magnéziumoxidot használunk, de használhatunk más magnézium-vegyületeket erre a célra, köztük magnéziumkloridot, magnézium-acetátot vagy magnéziumszulfátot. A doxiciklinre számított magnézium mólarány a készítményekben 1,8 és 2,2 között változik. A kaprolaktám vagy a 2-piperidon a doxiciklin másik (együttes) oldószereként van jelen, előnyösen 50% és 70% közötti koncentrációban. A készítmény pH-ját szükség esetén előnyösen 3,5 és 7,5 közötti értékre állítjuk be. A pH-t egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval állítjuk: be, például hidrogénkloriddal, vagy egy szerves bázissal, például monoetanolaminnal. A klórtetraciklin széleskörűen használt tetraciklin-típusú antibiotikum. A 2 482 055 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban különösen részletesen ismertetik. A találmány szerinti eljárás értelmében a klórtetraciklint az oldat teljes súlyára számítva 5% és 15% közötti mennyiségben szabad bázisként, vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóként használjuk. Előnyösen savaddíciós sót adagolunk, koncentrációja előnyösen 10% és 15% között változik. Előnyös klórtetraciklin-savaddídós sókként a következő gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakat használjuk: hidrogénklorid, hidrogénbromid és kénsav. Savaddíciós sóként előnyösen klórtetraciklin-hidrogénkloridot állítunk elő. A klórtetradklinnel oldatban levő kalciumionok kalcium-tetraciklin-kelátot képeznek. A kalciumionokat kalciumkloridból állítjuk elő, de használhatunk más vegyületeket is erre a célra, köztük kalciumoxídot, kaldum-acetátot vagy kaldumszulfátot. A klórtetradklinre számítva a kalcium mólaránya a találmány szerinti készítményekben előnyösen 1,8 és 2,2 között változik. A kaprolaktám vagy a 2-piperidon másik (együttes) oldószerként van jelen, előnyösen 60% és 70% közötti mennyiségben. A készítmény pH-ját előnyösen és szükség esetén 8,5 és 9,5 közötti értékre állítjuk be. Különösen előnyös pH a 8,5-9,0. A készítmény pH-ját egy szerves bázissal, mint például monoetanolaminnal vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval, például hidrogénkloriddal állítjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított tetraciklint tartalmazó készítmények széles hőmérséklet-intervallumban könnyen injektálhatok és kitűnő fizikai és kémiai stabilitás jellemzi őket. A találmány szerinti készítmények nagy mennyiségű tetraciklin-antibiotikumot tartalmaznak, és ez lehetővé teszi a nagyméretű állatoknak, például az ökröknek adagolandó injekciók számának csökkentését oly módon, hogy az állat mindamellett megkapja a hatásos dózisnak megfelelő mennyiséget. A találmány szerinti készítményeket felhasználhatjuk parenterális, de emellett topikális vagy orális adagoláskor is. A találmány szerinti készítmények adott esetben 5000 és 10 000 (K—12 és K-30) molekulasúlyú polivinil-pirrolidont is tartalmaznak, 1% és 7% közötti mennyiségben. Előnyösen olyan polivinil-pirrolidont használunk, amelynek molekulasúlya 10 000-17 000 (a K-érték: 17). A vegyület mint oldószer van jelen, és növeli a szövet-tolerációt. A találmány szerinti készítményekbe adott esetben adagolhatunk más oldószereket is, mint például propilén-glikolt, polietilén-glikolokat vagy glicerin - származékokat, ezek koncentrációja legfeljebb 25%. A terápiás célra felhasznált oldatok stabilitását antioxidánsok, mint például nátrium- vagy magnézium-formaldehid-szulfoxilát, vagy monotio-glicerin 0. 01% és 1,0% közötti mennyiségének adagolásával tovább fokozhatjuk. A találmány szerinti eljárás értelmében a fenti tulajdonságú készítmények előállítására egy előnyös kivitelezési változat szerint úgy járunk el, hogy 50 °C hőmérsékleten vízzel keverjük a kaprolaktámot, vagy a 2-piperidont, majd antioxidánst adunk az elegyhez. Ezután adagoljuk a magnézium- vagy a kalcium-vegyületet, majd ezt követően lassú ütemben, keverés közben hozzáadjuk a készítményhez az antibiotikumot, amikor éles oldatot kapunk. Ezután állítjuk be a készítmény pH-ját. Abban az esetben, ha polivinil-pirrolidont vagy más oldószert is adagolunk, úgy ezeket akkor adjuk a vízhez, amikor a kaprolaktámot vagy a 2-piperidont. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. 1. példa A következő összetételű készítményt állítjuk elő: oxitetraciklin (927 /ig/mg, + 5% többlet) 5,81% magnéziumoxid 0,46% kaprolaktám 30,00% nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00% 2-aminoetanol 0,08% víz 100 ml-re A készítmény előállítására a kaprolaktámot vízben oldjuk. 50 °C hőmérsékletre melegítjük fel az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
