179022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(2-benzimidazol)-piridinek előállítására
5 179022 6 zoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embosav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsavak, toluol-szulfonsav, naftalinszulfonsavak vagy szulfanilsav, metionin, tríptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek ezen vagy más sói, például pikrátjai a kapott szabad bázisok tisztítására is használhatók. A kapott bázisokból sókat képezünk, elkülönítjük az oldatból majd az új só oldatából a szabad bázist tisztább állapotban nyerjük vissza. A szabad bázis formájú és sóformájú új vegyületek közötti viszonyt tekintve érthető, hogy a megfelelő sók szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A kiindulási anyagoktól és az eljárástól függően számos új vegyület optikai izomerként vagy racemátként létezhet, vagy izomerkeverékként (racemát keverékként), ha legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaz. A kapott izomerkeverékek (racemát keverékek) kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással szétválaszthatok két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátra. A kapott racemátok ismert módszerekkel szétválaszthatok, például optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok alkalmazásával, olyan optikailag aktív savakkal reagáltatva, amelyekkel képzett sók elválaszthatók. Az elválasztás a diasztereomerek eltérő oldhatóságán alapszik. Alkalmas optikailag aktív savak a borkősav, di(o-tolil)-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav L- és D- formái. Előnyösen a két antipód aktívabb részét különítjük el. A kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, a szakterületen ismert eljárások szerint állíthatók elő. Klinikai használatban a találmány szerinti vegyületeket szájon át, végbélen át vagy injekcióként adják, olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot vagy szabad bázisként vagy gyógyszerésze tileg elfogadható, nem toxikus savaddíciós sóként, például hidrokloridként, laktátként, acetátként, szulfamátként, valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva tartalmazza. A hordozó lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy valamilyen kapszula. Ezek a gyógyszerkészítmények szintén a találmány tárgyát képezik. Általában a hatóanyag mennyisége a készítmény 0,1—95 súly%-át teszi ki, injekciós készítmények esetében 0,5—20 súly%-ot és szájon át való beadásra szánt készítményeknél 2—50 súly%-ot. A jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szájon át való beadásra szolgáló dózisegységek formájában történő készítésénél a kiválasztott vegyületet valamilyen szilárd, porított hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, valamint valamilyen síkosítószerrel, így magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal és polietilénglikol viaszokkal keverik. A keveréket utána tablettákká préselik. Ha bevonatos tablettákra van szükség, az előbb készített magot gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot tartalmazó tömény cukoroldattal vagy illékony szerves oldószerekben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonják be. A bevonathoz különböző színezékek adhatók a különböző hatóanyagokat vagy különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták megkülönböztethetősége céljából. Lágy zselatinkapszulák is készíthetők, amelyek a találmány szerinti hatóanyag vagy hatóanyagok és növényi olaj keverékét tartalmazzák. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyag granulátumát tartalmazzák valamilyen szilárd porszerű hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal keverve. Végbélen át való beadásra szolgáló dózisegységek kúpok formájában készíthetők, amelyek a hatóanyagot valamilyen semleges zsíralappal keverve tartalmazzák, vagy készíthetők olyan zselatin végbél-kapszulák is, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák. Szájon át való beadásra szolgáló folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók formájában készíthetők, például 0,2- 20 súly% hatóanyagot és a fennmaradó részben cukrot és etanol, víz, glicerin és propilén-glikol elegyét tartalmazó oldatok. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények színezőanyagokat, ízesítőszereket, szacharint és sűrítőszerként karboxi-metil-cellulózt is tartalmazhatnak. Az injekcióval parenteralis beadásra szánt oldatok a hatóanyag valamilyen vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható sójának vizes oldataként készülhetnek, előnyösen 0,5—10 súly% koncentrációban. Ezek az oldatok még stabilizálószereket és/vagy pufferoló anyagokat is tartalmazhatnak, és különböző dózisegységeket tartalmazó ampullákban készülhetnek. A szájon át való beadásra szánt tablettakészítmények a következőképp készülnek. A szilárd anyagokat megőrlik vagy különböző részecskeméretre szitálják, homogenizálják a kötőanyaggal, és alkalmas oldószerben szuszpendálják. A gyógyszerhatású vegyületeket és a segédanyagokat összekeverik a kötőanyag oldatával. A kapott keveréket megnedvesítik, hogy a nedves hó konzisztenciájához hasonló egységes szuszpenziót kapjanak. A nedvesítés a részecskék lassú összeállását okozza, a kapott maszszát ezután körülbelül 1 mm lyukbőségű rozsdamentes acélszitán átpréseljük. A keverék darabkáit gondosan szabályozott szárítószekrényben körülbelül 10 órán át szárítjuk a kívánt részecskeméret és konzisztencia eléréséig. A szárított elegy granuláit megszitáljuk a por eltávolítása céljából. A keverékhez mállasztó-, síkosító- és tapadásgátló szereket adunk. Végül a keveréket tablettákká préseljük a kívánt tablettaméret eléréséhez megfelelő tüskével és üreggel ellátott gépen. Az alkalmazott nyomás befolyásolja a tabletta méretét, szilárdságát és vízben való oldódási képességét. Az alkalmazott nyomás 0,5 és 5 tonna közötti tartományba esik. Óránként 20 000 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
