179022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(2-benzimidazol)-piridinek előállítására
7 179022 8-200 000 tablettát készít egy gép. A tablettákat, különösen a fanyar vagy keserű ízűeket cukorréteggel vagy több más kellemes ízű anyaggal bevonják. Utána elektronikus számláló berendezéssel felszerelt gépekkel csomagolják. A különböző típusú csomagolóanyagok üveg vagy műanyag fiolák, dobozok, tubusok és speciális adagolásra készült csomagolások. A hatóanyag átlagos napi adagja az egyéni szükséglettől és a beadás módjától függően változik. Általában a szájon át beadható dózis 100—400 mg/nap, míg az intravénás dózis 5—20 mg/nap. A következő példák a találmány előnyös megvalósításait szemléltetik, anélkül, hogy annak oltalmi körét bármilyen módon korlátoznák. A hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. Az alábbi példákban szereplő kiindulási anyagokat a következő módszerek szerint állítottuk elő: (1) valamilyen 1,2-diamino-vegyületet, például o-fenilén-diamint kálium-etil-xantáttal reagáltatunk (Org. Synth. Vol. 30., 56. old. szerint) 2-merkapto-benzimidazollá, (2) a 2-(klór-metil)-piridint 2-(hidroxi-metil)-piridin és tionil-klorid reagáltatásával állítjuk elő [az Arch. Pharm. 26, 448-451 (1956) szerint]. (3) a 2-(klór-metil)-benzimidazolt o-fenilén-diamin és klór-ecetsav kondenzálásával állítjuk elő. 1 1. példa 28,9 g 2-[(4,5-dimetil-2-piridil)-metil-tio]- 5-acetil-6-metil-benzimidazolt feloldunk 160 ml kloroformban, keverés és hűtés közben 5 °C-on kis adagokban hozzáadunk 24,4 g m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyből 10 perc elteltével a kivált m-klór-benzoesavat kiszűrjük. A szűrletet diklór-metánnal hígítjuk, nátrium-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék acetonitrillel hígítva kristályosodik. A kapott 2-[(4,5-dimetil-2-piridil)-metilszulfinil]- 5-acetil-6-metil-benzimidazolt acetonitrilből átkristályosítjuk. Kitermelés: 22,3 g, olvadáspont: 158 °C. 2-30. példa. A 2-30. jelű III általános képletű vegyületek előállítását az 1. példában leírtak szerint végezzük. Az előállított vegyületek adatait az 1. táblázatban soroljuk fel, ahol azonosíthatjuk a vegyületek szubsztituenseit. 31. példa 0,1 mól 4,6-dimetil-2-merkapto-benzirmdazolt feln 0UI1k. ^O/nl víz 200 ml etanol elegyében, amely mól natnum-hidroxidot tartalmaz. Hozzáadunk j mól 2-{klór-metil)-3,5-dimetil-piridinium-kloridot, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keletkezett nátrium-kloridot kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, és aktívszénnel kezeljük. Ekvivalens mennyiségű tömény sósavat adunk hozzá, mire a 2-[(3,5-dimetil-2-piridil)- metilti o ] -4,6 - dimetil-benzimidazol-monohidroklorid kiválik. Kitermelés: 0,05 mól. Ezt a vegyületet azután az 1. példa szerint oxidáljuk, így a megfelelő szulfinil-vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 50-55 °C. 32. példa (b. módszer) 0,1 mól 2-(lítium-metüszulfinil)-5-acetil-6-metil-benzimidazolt feloldunk 150 ml benzolban, hozzáadunk "0,1 mól 2-ldór-3,5-dimetil-piridint, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keletkezett lítium-kloridot kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, majd ugyanebből az oldószerből átkristályosítjuk. Kitermelés 0,082 mól 2-[(3,5-dimetil-2-piridü)-metilszulfinil,]- 5-acetil-6-metil-benzimidazol, amely 171 °C-on olvad. 33. példa (d. módszer) 23,4 g [(3,4,5-trimetil-2-piridil)-metiltio]- hangyasavat és 16,6 g 4-acetil-5-metil-fenilén-l,2-diamint 40 percig forralunk 100 ml 4 n sósavoldatban. A reakcióelegyet lehűtjük, és ammóniával semlegesítjük. A semleges oldatot utána etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist aktívszénnel kezeljük, és vákuumban extraháljuk. A szerves fázist aktívszénnel kezeljük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk acetonban, majd ekvivalens mennyiségű tömény sósavat adunk hozzá. A kivált hidroklorid sót lehűtés után kiszűrjük, és vízmentes etanolból éter hozzáadásával átkristályosítjuk. Kitermelés 6,5 g 2-[(3,4,5-trimetil-2-piridil)-metiltio]-5-acetil- 6-metil-benzimidazd. Ezt a vegyületet utána az 1. példa szerint, oxidáljuk, így a megfelelő szulfinil-származékot kapjuk, amelynek olvadáspontja 190 °C. 34. példa (c. módszer) 22,0 g 2-merkapto-5-acetil-6-metil-benzimidazolt és 19,5 g 2-(klór-metil)-4,5-dimetil-piridinium-kloridot feloldunk 200 ml 95%-os etanolban. Hozzáadunk 8 g nátrium-hidroxidot 20 ml vízben oldva, majd az oldatot 2 órán át visszaforraljuk. A keletkezett nátrium-kloridot kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bepárdjuk. A maradék 2-[(4,5-dimetil-2- -piridil)-metiltio]-5-acetil-6-metil-benzimidazolt 70%os etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 10,6 g. Ezt a vegyületet utána az 1. példa szerint oxidálva a megfelelő szulfinil-származékot kapjuk, amelynek olvadáspontja 158 °C. 5 10 15 20 2’5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
