179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
13 179016 14 A (VI), (III i), (III 1), és (III m) általános képletű vegyületeknek az amino-csoporton képezett reakcióképes származékai és sói a (II) és (IX) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban részletezett származékok ül. sók lehetnek. Az amino-csoport megvédésére képes reaktánsok a következők lehetnek: acüezőszerek, beleértve alifás, aromás és heterociklikus izocianátokat, a megfelelő izotiocianátokat, alifás, aromás és heterociklikus karbonsavakat, a megfelelő szulfonsavakat, szénsavésztereket, karbaminsavakat, a megfelelő tiosavakat és a fenti savak reakcióképes származékait. E savak reakcióképes származékai a (III) általános képletű karbonsavak karboxü-csoporton képezett reakcióképes származékainak ismertetésénél felsorolt vegyületek lehetnek. A (VI), (III i), (III 1) és (III m) általános képletű vegyületek amino-csoportjára a fenti vegyületekkel (pl. acüező-szerekkel) bevitt védő-csoport (pl. acilcsoport) a „védett amino-csoport” vagy „védett kis szénatomszámú alkilamino-csoport” ismertetése kapcsán felsorolt csoport lehet. A védő-csoport bevitelét (pl. acüezést) a (II) általános képletű vegyület, az amino-csoporton képezett reakcióképes származéka vagy sója és a (III) általános képletű vegyület, vagy a karboxü-csoporton képezett reakcióképes származéka reagáltatásával analóg módon végezhetjük el. A (III a) és (III g) általános képletű knndulási anyagokat egy (VII), ületve (VIII) általános képletű vegyület oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt egy ún. aktív metilén-csoportnak karbonil-csoporttá történő átalakítására önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakcióhoz szokásos oxidálószereket pl. szeléndioxidot, háromvegyértékű mangán-vegyületeket (pl. mangán(III)acetátot és káliumpermanganátot) alkalmazhatunk. Az oxidációt általában a reakciót károsan nem befolyásoló oldószerben (pl. víz, dioxán, tetrahidrofurán stb.) hajthatjuk végre. A reakció-hőmérséklet nem korlátozó jellegű tényező és előnyösen melegítés közben dolgozhatunk. A (III b), (III f), (Hl h) és (III k) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon áüíthatjuk elő, hogy valamely (Illa), (lile), (IHg) illetve (IHj) általános képletű vegyület karboxü-csoportján levő védő-csoportot eltávolítjuk. A karboxü-csoporton levő védő-csoport eltávolítását önmagukban ismert módszerekkel (pl. hidrolízis, redukció stb.) végezhetjük el. Az észter-védőcsoportokat hidrolízissel távolítjuk el, a hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav jelenlétében végezhetjük el. Hidrolizáló bázisként szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk pl. alkálifémeket (pl. nátrium, kálium stb.), alkáliföldfémeket (pl. magnézium-, kalcium stb.), e fémek hidroxidjait, karbonátjait vagy hidrogénkarbonátjait, trialkilaminokat (pl. trimetilamint, trietüamint stb.), pikolint, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-ént, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánt, 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént stb. Hidrolizáló savként szerves savakat (pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat stb.), vagy szervetlen savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat stb.) alkalmazhatunk. Egyes védő-csoportok (pl. 2-jódetü, 2,2,2-triklóretilészterek stb.) reduktív úton is eltávolíthatók. Ezt fémek (pl. cink, cinkamalgám) vagy krómsók (pl. króm(II)klorid, króm(II)acetát) és szerves vagy szervetlen savak (pl. ecetsav, propionsav, sósav) együttes alkalmazásával vagy fémkatalizátor jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. Fémkatalizátorként pl. platina-katalizátort (pl. platinahuzalt, platinaszivacsot, platinafeketét, koüoidplatinát stb.), paüádium-katalízátorokat (pl. paüádiumszivacs, paüádiumfekete, paüádiumoxid, vagy báriumszulfátra, báriumkarbonátra, szénre, szilikagélre felvitt palládiumot vagy koüoid paüádiumot) vagy nikkel-katalizátort (pl. redukált nikkelt, nikkel oxidot, Raney-nikkelt, Urushibara-nikkelt stb.) vagy más hasonló katalizátorokat alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet nem korlátozó jellegű tényező és az adott védőcsoporttól és eltávolítási módszertől függ. A (III e) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III d) általános képletű vegyületben levő hidroxü-csoportot megvédünk. E célra a hidroxü-csoport megvédésére képes szokásos reaktánsokat alkalmazhatjuk pl. acilezőszereket (ezek az amino-csoport megvédésére felsorolt acüezőszerek lehetnek), olefinszerkezetű heterociklikus vegyületeket (pl. 3,4-dihidro-2H-piránt stb.), vagy más hasonló vegyületet. A (III d) általános képletű vegyületek hidroxü-csoportjának megvédésére alkalmas acil-csoportok a leírásban az „aciloxi-csoport” acü-részének értelmezésénél felsorolt csoportok lehetnek. A (III d) általános képletű hidroxü-vegyületek és az olefinszerkezetű heterociklikus vegyületek reakcióját előnyösen savas katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav stb.) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót általában inert oldószerben (pl. etilacetát, tetrahidrofurán, dioxán stb.) vízmentes körülmények között hajthatjuk végre. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (III i) általános képletű kiindulási anyagokat és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III a) általános képletű vegvületből az amino-csoporton levő védő-csoportot eltávolítjuk. A védő-csoport eltávolítását a c) eljárás-változatnál részletezett módon végezhetjük el. A (IHj) általános képletű kündulási anyagokat a (III a) általános képletű vegyületekből halogénezőszerrel történő reagáltatással állíthatjuk elő. Halogénezőszerként pl. halogéneket (pl. klórt, brómot stb.), trihalogén-izocianürsavakat (pl. triklórizocianürsavat stb.), N-halogén-szukcinimideket (pl. N-klór-szukcinímidet, N-bróm-szukcinimidet stb.), vagy más hasonló halogénezőszereket alkalmazhatunk. A reakciót általában iners oldószerben (pl. dimetilformamidban, dioxánban, ecetsavban stb.) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. A (III m) általános képletű vegyületeket oly módon áüíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
