179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
15 179016 16 képletű vegyületet glioxilsawal reagáltatunk. A reakciót általában iners oldószerben végezhetjük el (pl. viz, aceton, dioxán, acetonitril-, metilénklorid, dirnetilformamid stb.). A reakciót bázis (pl. alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok stb.) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen melegítés közben dolgozhatunk. A (III 1) általános képletű kiindulási anyagokat a (III m) általános képletű vegyületek oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt a hidroximetilén-csoportnak karbonil-csoporttá történő átalakítására ismert módszerekkel hajthatjuk végre. E célra a szokásos oxidálószereket pl. mangándioxidot stb. alkalmazhatunk. Az oxidációt általában iners oldószerben (pl. víz, dioxán, tetrahidrofurán stb.) végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában melegítés közben dolgozhatunk.-tiometil-7-[ 2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3--tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém-4--karbonsav. 5 3. 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7- -[ 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém-4-karbonsav másképpen 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2-irnino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]- 10 -3-cefém4-karbonsav. 4. 3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil-(7- -[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav, másképpen 3-(5-metil- 15 -1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil-7-[ 2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav. A fent említett reakciók és/vagy utókezelések so- 20 rán a korábbiakban említett tautomer formák a másik tautomerré alakulhatnak át. Találmányunk ezen átalakításokra is kiterjed. A 4-helyzetben szabad karboxil-csoportot tartalmazó és/vagy szabad amino-csoportot magukbanfog- 25 laló (I) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek erős antibakteriális hatással rendelkeznek és nagyszámú mikro- 30 organizmus (beleértve Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokat) növekedését gátolják. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban e hatóanyagokat és gyógyászatilag alkalmas, szerves vagy szervetlen, 35 iners, orális, parenterális vagy külsődleges alkalmazásra alkalmas gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. kapszula, tabletta, drazsé, kenőcs vagy kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emui- 40 zió) alakban formulázhatjuk. A készítmények szükség esetén segédanyagokat, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, puffereket és más szokásos adalékokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények dozírozása a beteg 45 korától és állapotától függ, bakteriális fertőzések által okozott betegségek kezeléséhez általában 50, 100, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmazó egyszeri dózisok hatásosak. A beadagolandó hatóanyag-mennyiség általában 1 — 1000 mg vagy e feletti 50 érték. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát igazoló vizsgálatokhoz az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: 55 1. 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2- -(2-amin o-l,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav, másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-(2-imino-2,3--dihidro-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]- 60 -3-cefém4-karbonsav. 2. 3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2--amino-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém- 4-karbonsav másképpen 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)- 65 5. 3-(4-metil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)-tiometil-7- -[ 2-(2-amino-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav másképpen 3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil-7- -[2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav. A teszt-módszer a következő: Az in vitro antibakteriális aktivitást kétszeres agar-lemez hígításos módszerrel a következőképpen határozzuk meg: A teszt-organizmus triptikáz-szója táptalajon (108 életképes sejt/ml) képezett egyéjszakás tenyészetéből 1 kacsnyi mennyiséget fokozatosan emelkedő antibiotikum-koncentrációjú szívinfúziós agaron (HI agar) szétterítünk. A minimális gátlási koncentrációt (MIC) 37 °C-on 20 órán át történő inkubálás után, g/ml-ben fejezzük ki. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: MIC /pg/ml Teszt- Teszt -vegyület-baktérium 1) 2) 3) 4) 5) * 1 Escherichia coli 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 324 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Kiindulási anyagok előállítása 2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxilsav- másképpen 2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol- 4-il)-glioxilsav előállítása. 14 g etil-2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-acetát- másképpen etil-2-(2-imino-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-acetátnak 40 g piridin és 300 ml metilénklorid elegyével képezett oldatához 10 perc alatt — 20 °C- on részletekben 0,35 mól tercier klórhangya-8
