179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
11 179016 12 a védett hidroxil-csöpört szabad hidroxil-csoporttá alakulhat. Találmányunk ezen átalakításokra is kiterjed. d) eljárás-változat Az (Id) általános képletű vegyületeket vagy sóikat oly módon állíthatjuk eló', hogy egy (le) általános képletű vegyületből vagy sójából a hidroxil-csoporton levő védő-csoportot eltávolítjuk. A hidroxil-csoporton levő védő-csoportot önmagukban ismert módszerekkel (pl. hidrolízis, redukció stb.) távolíthatjuk el. A hidrolízist savval, bázissal vagy más ismert módszerrel hajthatjuk végre. Az adott módszert a jelenlevő védő-csoporttól függően választjuk meg. A védő-csoport eltávolításának leggyakrabban használt módszere a savas hidrolízis mely pl. tetrahidropiranil-, benziloxikarbonil-, helyettesített benziloxikarbonil-, alkoxikarbonil-, helyettesített alkoxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, tritil-, helyettesített feniltio-, helyettesített aralkilidén-, helyettesített alkilidén-, helyettesített cikloalkilidén-csoport és más hasonló csoportok eltávolítására alkalmas. A savas hidrolízist pl. hangyasav, trifluorecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, sósav stb. segítségével végezhetjük el. A hidrolizáló savat az eltávolítandó védőcsoporttó] függően és egyéb tényezők figyelembevételével választjuk meg. A savas hidrolízist oldószerben (pl. hidrofil szerves oldószerek, víz és ezek elegyei) végezhetjük el. Az acil-csoportokat előnyösen bázikus hidrolízissel távolíthatjuk el. E célra pl. szervetlen bázisokat (pl. alkálifémeket pl. nátrium-, kálium- stb.), alkáliföldfémeket (pl. magnézium, kalcium stb.), e fémek hidroxidjait, karbonátjait és hidrogénkarbonátjait, szerves bázisokat pl. trialkilaminokat (pl. trimetilamint, trietilamint stb.), pikolint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint, l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-ént, l,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktánt vagy 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént stb. alkalmazhatunk. A bázikus hidrolízist gyakran vizes vagy hidrofil szerves oldószeres közegben vagy ezen oldószerek elegyében végezzük el. A redukciós módszert általában triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, helyettesített benziloxikarbonil-, 2-piridil-metoxikarbonil-csoport stb. eltávolítására alkalmazzuk. A redukciót pl. fémek (pl. ón, cink vagy vas) vagy fém-vegyületek (pl. króm(II)klorid, króm(II)acetát stb.) és szerves vagy szervetlen savak (pl. ecetsav, propionsav vagy sósav) együttes felhasználásával vagy katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. Katalizátorként előnyösen Raney-nikkelt, platinaoxidot, palládium-szén katalizátort vagy más szokásos katalizátorokat alkalmazhatunk. Az acil-csoportokat a fentiekben tárgyalt hidrolitikus vagy más ismert hidrolitikus módszerekkel hasíthatjuk le. A triíluoracetil-csoport eltávolítása előnyösen bázis jelenlétében vagy anélkül végrehajtott vizes kezeléssel történik. A halogén-helyettesített alkoxikarbonil-csoportot és a 8-kinoliloxikarbonil-csoportot nehézfémmel (pl. réz, ón, cink stb.) történő kezeléssel távolíthatjuk el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és az adott védő-csoporttól és védőcsoport eltávolítási módszertől függően választjuk meg. A reakciót általában enyhe körülmények között (pl. hűtés vagy enyhe melegítés közben végezhetjük el. A reakció vagy az utókezelés során a karboxil-csoport-származék szabad karboxil-csoporttá és/vagy a védett amino-csoport szabad amino-csoporttá alakulhat. Találmányunk ezen átalakításokra is kiterjed. e) élj árás-változat Az (If) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk. A redukciót szokásos módszerekkel pl. alkálifémbórhidridekkel (pl. nátriumbórhidriddel, káliumbórhidriddel stb.) vagy más hasonló redukálószerekkel végezhetjük el. A reakciót általában a redukciót károsan nem befolyásoló oldószerben (pl. vízben, metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban stb.) végezhetjük el. A reakciót szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra alkálifémeket (pl. nátrium, kálium stb.), alkáliföldfémeket (pl. magnézium, kalcium stb.), e fémek hidroxidjait, karbonátjait vagy hidrogénkarbonátjait, tri-(kis szénatomszámú)-alkilaminokat (pl. trimetilamint, trietilamint stb.), pikolint, N-metil-pirrolidint, N-metilmorfolint, l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-ént, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánt, l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen enyhe körülmények között (hűtés vagy enyhe melegítés közben) dolgozhatunk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítása a következőképpen történik: A (lile) általános képletű kiindulási anyagokat egy (IHb) általános képletű vegyület redukciójával, a (Ilid) általános képletű kiindulási anyagokat egy (Illa) általános képletű vegyület redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót (módszer, redukálószer, oldószer) az e) eljárás-változatnál megadott módon végezhetjük el. A (VII) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, az amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját az amino-csoportot védő reaktánssal reagáltatunk. A (Illa) általános képletű kiindulási anyagok előállítása oly módon történik, hogy egy (Ilii) általános képletű vegyületet, az amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját az amino-csoport megvédésére képes reaktánssal hozunk reakcióba. A (Mb) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (III 1) általános képletű vegyületet, az amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját az amino-csoport megvédésére képes reaktánssal reagáltatunk. A (Illf) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (Ilim) általános képletű vegyületet, az amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját az amino-csoport megvédésére képes reaktánssal hozunk reakcióba. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
