179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 179016 10 A reakciót szervetlen vagy szerves bázis (pl. alkálifémhidrogénkarbonátok, tri-(kis szénatomszámú)-alkilaminok, piridin, N-(kis szénatomszámű)-alkil-morfolinok, N,N-di-(kis szénatomszámú)-alkil-benzilaminok stb.) jelenlétében is elvégezhetjük. A reakció-hőmérsékletet nem korlátozó jellegű tényező, általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A reakció során a szabad hidroxil-csoport formiloxi-csoporttá alakulhat, találmányunk ezt a reakciót is magában foglalja. b) eljárás-változat Az (la) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (V) általános képletű vegyülettel vagy a merkapto-csoporton képezett reakcióképes származékával reagáltatunk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállítása egy (IX) általános képletű vegyület, az amino-csoporton képezett reakcióképes származéka vagy sója és egy (III) általános képletű vegyület, a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származéka vagy sója reakciójával történik. A (IV) általános képletű vegyületeket az a) eljárásváltozatnál részletezett körülmények között állíthatjuk elő. Ennek megfelelően a (IX) általános képletű vegyületeknek az aminocsoporton képezett reakcióképes származékai és sói a (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban felsoroltak lehetnek. A reakciókörülmények, oldószer, hőmérséklet stb. is az a) változatnál megadottakkal azonosak. Az (V) általános képletű vegyületeknek a merkapto-csoporton képezett származékai fémsók pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók stb.) alkáliföl dfémsók (pl. magnéziumsók stb.) lehetnek. A (IV) általános képletű vegyület vagy sója és az (V) általános képletű vegyület vagy a merkapto-csoporton képezett reakcióképes származéka reakcióját előnyösen oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. vizet, acetont, kloroformot, nitrobenzolt, dimetilformamidot, metanolt, etanolt, dimetilszulfoxidot vagy a reakciót károsan nem befolyásoló más szerves oldószereket — előnyös nagy polaritású oldószereket — alkalmazhatunk. A hidrofil oldószereket vízzel képezett elegyeik formájában is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen semlegeshez közeli pH-n végezhetjük el. Amennyiben a (IV) vagy (V) általános képletű szabad vegyületet alkalmazhatunk, a reakciót előnyösen bázis (pl. alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok, trialkilaminok stb.) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, általában szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben dolgozhatunk. A reakció vagy az utó-kezelés során a kiindulási anyagban levő védett amino-csoport és/vagy védett hidroxil-csoport és/vagy karboxil-csoport származék szabad amino-, és/vagy hidroxil- és/vagy karboxil-csoporttá alakulhat. Találmányunk ezen átalakításokra is kiterjed. c) eljárás-változat Az (Ib) általános képletű vegyületeket vagy sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületből vagy sójából az amino-csoporton levő védő-csoportot eltávolítjuk. Az eljárást önmagában ismert módon végezzük el (pl. hidrolízis, redukció vagy más szokásos módszerek segítségével). A hidrolízist savval, bázissal vagy hidrazinnal stb. végezhetjük el. Az adott módszert a jelenlevő védő-csoport jellegétől függően választjuk meg. A fenti módszerek közül legáltalánosabban a savas hidrolízis alkalmazható az alábbi védő-csoportok eltávolítására: alkoxikarbonil-csoportok (pl. tercier pentiloxikarbonil-csoport stb.), helyettesített alkoxikarbonil-csoportok, aralkoxikarbonil-csoportok) pl. benziloxikarbonil-csoport stb.), helyettesített aralkoxikarbonil-csoportok, tritil-csoport, helyettesített feniltio-, helyettesített aralkilidén-, helyettesített alkilidén-, helyettesített cikloalkilidén-csoportok stb. A savas hidrolízist pl. hangyasav, trifluorecetsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb. segítségével végezhetjük el. Különösen előnyösen alkalmazhatunk olyan savakat, melyek a reakcióelegyből szokásos módszerekkel (pl. vákuumdesztilláció) könnyen eltávolíthatók (pl. hangyasav, trifluorecetsav stb.). A hidrolizáló savat az eltávolítandó védő-csoporttól függően választjuk meg. A savas védő-csoport eltávolítást oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként hidrofil szerves oldószereket, vizet vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrazinos hidrolízist általában pl. ftaloil-csoport eltávolítására alkalmazzuk. A reduktív eltávolítás általában triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, helyettesített benziloxikarbonil-, 2-piridilmetoxikarbonil-védőcsoport stb. lehasítására alkalmas. A redukciót pl. alkálifémbórhidridekkel (pl. nátriumbórhidrid stb.), fém (pl. ón, cink, vas stb.), vagy fémvegyület (pl. króm(II)klorid, króm(II)acetát) és szervetlen vagy szerves sav (pl. ecetsav, propionsav, sósav stb.) elegyének együttes alkalmazásával vagy katalitikus úton végezhetjük el. A katalitikus hidrogénezéshez katalizátorként pl. Raney-nikkelt, platinaoxidot, palládium-szén katalizátort vagy más szokásos katalizátorokat alkalmazhatunk. Az acil-védőcsoportokat a fentiekben tárgyalt hidrolízissel vagy más szokásos hidrolitikus eljárásokkal távolíthatjuk el. így pl. a trifluoracetil-csoportot előnyösen hasíthatjuk le bázis jelenlétében vagy anélkül végrehajtott vizes kezeléssel. A halogén-helyettesített alkoxikarbonil-, és 8-kinoliloxi-karbonil-csoport eltávolítása előnyösen nehézfémmel (pl. réz. dnk stb.) történő kezeléssel történhet. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában a jelenlevő védő-csoporttól, ill. védőcsoport eltávolítási módszertől függ. Az eljárást előnyösen enyhe körülmények között (hűtés vagy enyhe melegítés) végezhetjük el. A reakció vagy az utókezelés során a karboxil-csoport származék szabad karboxil-csoporttá és/vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
