179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
33 179016 34 i) 0,12 ml dimetilformamidhoz keverés és jéghűtés közben 0,29 g foszforoxikloridot csepegtetünk és az elegyet 30 percen át 40 °C-on keverjük, majd -20 °C-ra hűtjük. Ezután keverés közben -20 °C-on egyszerre 0,52 g 2-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2-(2-mezilamino-l ,3-tiazol-4-il)-ecetsav- másképpen 2-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2-(2-mezilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav —, és 7 ml etilacetát oldatát adjuk hozzá és az elegyet 30 percen át —20 °C és —10 C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet egy részletben 0,51 g 3-(l-metil-lH-l,3 -tetrazol-5-il)-tiometil-7-amino-3 - -cefém4-karbonsavból, 1,5 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamidból és 10 ml etilacetátból az 1. példában leírt módon készített oldathoz adjuk —40 C-on. A reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten, majd további 1,5 órán keresztül —20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 20 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, etilacetáttal mossuk és a vizes réteget elválasztjuk, majd az 5. példában leírt módon utókezeljük. 0,41 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7- -[2-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2-(2-mezilamino-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsavat — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2- -(2-mezilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsavat kapunk. ii) 350 mg 2-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav - másképpen 2-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2-(2-mezilimino-2,3- dihidro-1,3- -tiazol4-il)-ecetsav -, 96 mg trietilamin, félcsepp N,N-dimetil-benzilamin és 7 ml tetrahidrofurán elegyéhez 1 perc alatt —15 °C-on 130 mg klórhangyasavbutilészter és 1 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük, majd az elegyet 30 percen át —15 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott elegyhez egyszerre 224 mg 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5- -il)-tiometil-7-amino-3-cefém4-karbonsav, 80 mg trietilamin és 10 ml 50%-os vizes tetrahidrofurán 0 °C-ra hűtött elegyét adjuk, majd a reakcióelegyet jéghűtés közben 30 percen át végül szobahőmérsék létén 2 órán keresztül keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradék pH-ját 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be és etilacetáttal mossuk. A kapott vizes fázis pH-ját 10%-os sósavval 1-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietiléterrel porítjuk, szűrjük és szárítjuk. Halvány barna por alakjában 270 mg 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7- -[2-(tetrahidropiranil)-oxi-2-(2-mezilamino-l,3- -tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsavat — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2-(2-mezilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3- -cefém4-karbonsavat kapunk. N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 6) 2,95 (3H, s), 3,75 (2H, széles s), 3,95 (3H, s), 7. példa 4,36 (2H, széles s), 4,6-4,8 (1H, széles s), 5,05-5,2 (1H, m), 5,5-5,8 (1H, m), 6,25-6,85 (1H, m). 8. példa 5 ml dimetilformamidhoz keverés és jéghűtés közben 0,794 g foszforoxikloridot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át 40 °C-on keverjük, majd -20 °C-ra hűtjük. Ezután részletekben 0,505 g. 2- hidroxi-2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsavat — másképpen 2-hidroxi-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav — adunk —20 °C-on hozzá és az elegyet 45 percen át —12 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. 0,804 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-amino-3-cefém4-karbonsavat, 2,62 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamidot és 15 ml metilénkloridot 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 35-40 °C-on keverjük, ezután —30 C-ra hűtjük és az oldathoz a fentiek szerint készített elegyet adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át —20 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a metilénkloridot ledesztilláljuk. A maradékot a szokásos módon tisztítjuk. 0. 51 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7- -[2-hidroxi-2-(2-formilamino-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsavat - másképpen 3- ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-7-[ 2- -hidroxi-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4- il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsavat - kapunk. 1. R. Spektium (Nujol) 1765 (/3-laktám) cm" 1. 9. példa 1,46 g 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil- 7-amino-3-cefém-4-karbonsav, 0,9292 g trietilamin, 0,713 g dimetilanilin és 30 ml metilénklorid elegyét 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,043 g trímetilszililklorid és 10 ml metilénklorid oldatát adjuk 5 perc alatt jéghűtés közben, az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd —25 °C-ra hütjük. 0,96 g 2-(2-formilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxilsav — másképpen 2- (2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxilsav —, 0,697 g tionilklorid, 0,214 g dimetilformamid és 12 ml metilénklorid szuszpenzióját 4 órán át keverjük és a kapott elegyet 12 perc alatt —25 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten a korábbiakban készített lehűtött elegyhez adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át a fenti hőmérsékleten, majd 30 percen keresztül —20 °C és — 10°C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 100 ml vízhez adjuk és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A fehér csapadékot szűrjük és szárítjuk. Sötétbarna por alakjában 3- ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2\2 - -formilamino-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsavat - másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-íl)-tiometil-7-[2-formilimino-2,3- -dihidro-l,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém-4- karbonsavat — kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
