178992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-indolil-tercier-butilamino-propanol származékok előállítására
19 178992 20 üvegbottal dörzsölve megindítjuk. Az anyagot acetonitril és diizopropil-éter elegyből átkristályosítva 4,8 g terméket kapunk, olvadáspont: 150,5- -153,5 °C (korr). Elemzési eredmény: Mért: C = 61,54%, H = 6,41%, N = 6,94%. NMR (DMSO-d6): 1,28 (6, s), 3,22 (4, m), 4,25 (3, m), 5,96 (1, bs), 7,23 (9, m), 8,84 (2, bs) és 11,12 (1, bs). IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 és 2780. Az előző példák alkalmazásával az előző táblázatban megadott termékeket állítjuk elő. 30. példa 2- l2-hidroxi-3-/[2-(3-indolil)-l, 1-dimetil-etil]-amino/-propoxi i-benzonitril-hidroklorid 18,3 g (0,10 mól) 2-[(2,3-epoxi)-propoxi]-benzonitril és 15,2 g (0,08 mól) 2-(3-indolil)-l,l-dimetil-etilamin 500 ml vízmentes etanollal készített oldatát egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 200 ml térfogatra pároljuk be, majd beoltjuk, így a nyers termék kristályosodása megindul. Az elegyet ezután lehűtjük és szűrés után 24,8 g fehér, szilárd szabad bázist kapunk, amelynek olvadáspontja 120—123°. A nyers terméket 400 ml forrásban levő metanolban oldjuk, és az oldatot keverés közben hűtve az l,lV[l,l-dimetil-2-(lH-indol-3-il)-etil]- imino/-bisz[3-(2-ciano- fenoxi)-2-propanol] melléktermék válik ki. Ezt szűrve és levegőn szárítva 2,2 g 180—187° olvadáspontú mellékterméket kapunk. A metanolos szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml izopropanolban oldjuk és etanolos sósav-oldattal savanyítjuk. Beoltás, majd 18 órás hűtés után a termék kristályos hidrokloridként válik ki. Az elegy szűrése után 19,8 g szilárd terméket kapunk, melynek olvadáspontja 179—183°. Etanolból történő egyszeri átkristályosítás után 15,5 g (48%) fehér, szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 185—187°. Szilikagélen, metiléndiklorid-metanol-ammóniumhidroxid (9:10:1) eleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat egy foltot mutatott (Rf = 0,5, UV-fénnyel kimutatva). Elemzési eredmény: Mért: C = 65,91%, H = 6,64%, N = 10,46%. NMR (DMSO-d6): 1,32 (6, s), 3,24 (4, m), 4,32 (3, m), 6,06 (1, bs), 7,38 (9, m), 8,90 (1, bs), 9,32 (1, bs), 11,18 (1, bs). IR: 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 1580, 1600, 2230, 2980. A fentiekben alkalmazott kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: 2-[(2,3-epoxi)-propoxi]-benzonitril 25,0 g (0,21 mól) 2-ciano-fenol, 117 g (1,26 mól) epiklórhidrin és 10 csepp piperidin elegyét olajfürdőn 115-120° hőmérsékleten 2 órán át melegjük. Ezután a reakcióelegyet 90°/30Hgmm nyomáson bepárolva eltávolítjuk a reagálatlan epiklórhidrint. A maradékot kétszer toluollal hígítva és szárazra párolva az illékony anyag nyomait eltávolítjuk. A kapott olajat 263 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot 40—50° hőmérsékleten 1 órán át 263 ml In nátriumhidroxid-oldattal keveqük. A szerves fázist elválasztjuk és bepárolva olajat kapunk, melyet a vizes fázissal egyesítünk. Az elegyet metiléndikloriddal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva 36,6 g (100%) olajat kapunk, mely lassan viaszos, szilárd anyaggá kristályosodik. A terméket a fenti reakcióban közvetlenül használjuk fel. 2-(3-indolil)-1,1 -dimetil-etilamin 120,0 g (0,69 mól) gramin, 443 ml 2-nitropropán és 28,8 g (0,72 mól) nátriumhidroxid elegyét nitrogénatmoszférában keverve fokozatosan refluxhőmérséklet eléréséig melegítjük. 6,5 órás, visszafolyatás hőmérsékletén történő forralás után a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 600 ml 10%-os, vizes ecetsawal hígítjuk. Az elegyet 1,5 liter dietiléterrel extraháljuk, a szerves fázist négyszer 500 ml vízzel mossuk. A dietiléteres oldatot vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet 500 ml 95%-os etanolban oldunk. Az oldatot 300 ml vízzel hígítjuk, és beoltással és az edény falának dörzsölésével gátoljuk az olaj kiválását. Lehűtés után a sárga, szilárd anyagot szűrőn összegyűjtve 100 g (70%) nitro-intermediert kapunk, melynek olvadáspontja 72—74°. A nitrovegyületet 1,3 liter 95%-os etanolban oldjuk és 70 g, etanollal mosott Raney-nikkelt adunk hozzá. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, és 116 g (2,3 mól) 85%-os hidrazin-hidrát 110 ml 95%-os etanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá olyan sebességgel, hogy az elegyet enyhe forrásban tartsuk. A hozzáadás után további 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepárolva szilárd, nyers terméket kapunk. Az anyag 400 ml etilacetátos oldatát 500 ml diizopropiléterrel hígítjuk és lehűtjük. A fehér, szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és így 91 g (100%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 122—126°. Ezt minden továbbtisztítás nélkül használjuk fel a fenti reakcióban. 31. példa Tabletták A tablettaalap készítéséhez az alábbi alkotórészeket, szokásos gyógyszergyártási módszerek szerint, összekeverjük. Alkotórész Súlyrész laktóz 79 kukoricakeményítő 10 talkum 6 tragant 4 magnézium-sztearát 1 A tablettaalapot megfelelő mennyiségű l-/[2- -(3-indolil)-l ,l-dimetil-etil]-amino/-3- (2-metil-fenoxi)-2-propanol-hidrokloriddal (10. példa) összeke-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
