178992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-indolil-tercier-butilamino-propanol származékok előállítására
5 178992 6 rábbi adrenergiás ß-receptor blokkoló-szer előidéz. A vegyület pozitív inotrop és pozitív kronotrop hatást egyaránt kifejt, és ez a hatás akkor is megfigyelhető, ha az állatot először kezelik adrenergiás ß-receptor blokkoló-szerrel, mint sotalollal. Az előzőekben említett érzéstelenített kutyánál a tüdőverőér nyomása lényegében változatlan marad, míg az aortás véráram és az összes perifériás ellenállás csökken. A 10. példa vegyülete értágító aktivitással rendelkezik, mely részben az egyedülálló vérnyomáscsökkentő hatásának tulajdonítható. Érzéstelenített, gang- Honosan blokkolt (klorizondamin-klorid), érnyomáson tartott patkánynál közvetlenül ható értágító, mint a diazoxid, vérnyomáscsökkenést fejt ki. A 10. példa vegyülete ebben a tesztben azonos hatású a diazoxiddal. A vegyidet értágító hatását 0,03-1,0 mg/perc dózisban, a kutya hátsó végtagperfúziója szintén mutatja. Patkányoknál orális adagolást követően a vizelettérfogatban és a nátriumion kiválasztásában csökkenés következik be, mely az értágító vegyületekre jellemző. A 10. példa vegyületének antitrombogén hatása in vitro, vérlemezkében dúsított vérplazmában adenozin-difoszfáttal vagy kollagénnel kiváltott vérlemezkeaggregációt csökkentő képességében mutatkozik meg. A vegyidet in vitro aktivitása szuloktidillel vagy papaverinnel hasonlítható össze. Az adrenergiás ß-blokkolö-szerek túlzott alkalmazása veszéllyel jár nem allergiás hörgőgörcsben szenvedő betegeknél, mivel ezek a szerek hajlamosak asztmatikus rohamok kiváltására, vagy a beteget ellenállóvá teszik az adrenergiás ß-receptor stimulálószerekkel, mint izoproterenollal szemben, melyet akut rohamok kezelésére használnak. A 10. példa vegyülete nem idéz elő hörgőgörcsöt, melyet az a tény bizonyít, hogy a tüdő-légcsere nyomását nem csökkenti, és intravénásán 0,5 mg/kg testsúly dózisnál immunológiaüag előidézett hörgőszűkületre érzékenyített patkány reakcióját csak mérsékelten növeli. Ezzel szemben, a propranolol intravénásán 0,5 mg/kg testsúly dózisnál a tüdő-légcsere nyomását csökkenti, és immunológiaüag előidézett hörgőszűkületre érzékenyített patkánynál akut hörgőgörcsöt idéz elő. Az I és II általános képletű vegyületeket tartalmazó, dózisegység formában orálisan adagolható gyógyászati készítmények előállításához a vegyületet valamely szUárd, porszerű hordozóanyaggal, mint laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, amüopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, továbbá csúsztatószerrel, mint magnézium-sztearáttal, kaldum-sztearáttal, polietüénglikol viasszal, vagy hasonlóval keverjük, és tablettákká préseljük. A tabletták ismert módon bevonat nélkül vagy bevonattal ellátott formában alkalmazhatók, hogy a gyomor- és bélrendszerben a szétesést és az abszorpciót késleltessék, és ezáltal a hosszantartó hatáson túlmenően késleltetett hatás legyen elérhető. Amennyiben bevont tablettákat kívánunk készíteni, akkor az előbbi tablettamagok tömény cukoroldattal bevonhatók, melynél még pádéul gumiarábikumot, zselatint, tálkámét, tttáflrdiöxidot vagy hasonló anyagot is alkal- 4ftazhat«nk. Továbbá, a tabletták könnyen Uló szerves oldószerben, vagy oldószerelegyben oldott lakkal is bevonhatók, melyhez kívánt esetben színezék is adható. Zselatint és például glicerint és hasonló anyagot tartalmazó lágy zselatinkapszula előállításához az aktív alkotórészt egy növényi olajjal keverjük, és szokásos módon kapszulázzuk. A kemény zselatinkapszula az aktív alkotórész granulátumát valamely szilárd, porszerű hordozóanyaggal, mint laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amüopektinnel), cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal kombinálva tartalmazhat. . Rektális adagolásra a dózisegység szuppozitórium formájában állítható elő, mely a vegyületet semleges zsiradékkal keverve vagy rektális zselatinkapszula formájában növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazza. Orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények a szuszpenziók, szirupok és elixírek, melyek az aktív alkotórészt 0,2%-tól mintegy 20%-ig tartalmazzák. Megfelelő injektálható készítmény a vízoldható gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sót vizes oldatban, fiziológiaüag elfogadható pH-ra beállítva tartalmazza. Az I és II általános képletű vegyületek megfelelő kiindulási anyagokból ismert eljárások alkalmazásával állíthatók elő. Az aril-oxi-propanol-amin-vegyületek előállítására ismert reprezentatív módszerek például a következők: A 834 751 számú kanadai szabadalmi leírás (Troxler) és a 3 984 436 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás (Jaeggi és munkatársai). Pontosabban, a jelen találmány eljárást ad az I és II általános képletű vegyületek előállítására, melyet az 1. reakcióvázlat szemléltet. Az 1. reakcióvázlatban az Ar’ jelentése az I és II általános képletnél meghatározott ArXn és ArHet csoport. Az (1) és (2) reakcióban előnyösen először a megfelelően helyettesített III általános képletű fenolvegyületet epiklórhidrinnel valamely katalitikus mennyiségű amin jelenlétében reagál tatjuk, és ezután vizes alkálifém-hidroxiddal kezeljük, vagy a reakciót vizes alkálifém-hidroxid reakcióközegben folytatjuk le, amennyiben amin katalizátor nem szükséges. Ilyen módon az (1) reakcióban Ar’-epoxi-propÜ-étert állítunk élő, melyet a (2) reakcióban 2-(3-indolü)-l,l-dimetil-etü-aminnal reagáltatunk, és az alkalmazott Hl általános képletű kiindulási anyagtól függően I vagy II általános képletű terméket kapunk. Az (1) és (2) reakció szokásos műveleti körülmények között, szokásos laboratóriumi vagy üzemi berendezésekben egyaránt lefolytatható. Az (1) kondenzációs reakcióban jelentős mólfeleslegben epiklórhidrint valamely Hl általános képletű fenollal, egy-két csepp piperidin-katalizátor jelenlétében, vízfürdőn egy 4jekn át melegítünk. Némelyik megfelelő halogénhidrin intermedier szintén előállítható, és elkülönítés nélkül oxiránná alakítható a reakcióelegy vizes alkálifém-hidroxiddal történő ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
