178992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-indolil-tercier-butilamino-propanol származékok előállítására
7 178992 8 zelésével. Más változat szerint, a kívánt IV általános képletű intermedier kialakítására a III általános képletű fenol és epiklórhidrin, a savas III általános képletű fenol semlegesítése céljából, elegendő menynyiségű híg vizes alkálifém-hidroxid jelenlétében szobahőmérsékleten reagáltatható. A (2) reakció az (1) kondenzációs művelettel előállított oxirán-intermedier és 2-(3-indolil)-l,l-dímetil-etil-amin egyszerű melegítésével valamely, a reakció szempontjából inert szerves oldószer jelenlétében, vagy anélkül, folytatható le. A reakcióhoz katalizátor vagy kondenzálószer nem szükséges. Megfelelő oldószer a 95%-os etanol, bár más, a reakció szempontjából inert szerves folyadék is alkalmazható, melyben a reagensek oldódnak. A teljességre törekedés nélkül, ilyen oldószer például a benzol, tetrahidrofurán, dibutil-éter, butanol, hexanol, metanol, dimetoxi-etán, etilénglikol és hasonlók. Megfelelő reakcióhőmérséklet mintegy 60—200 °C. A következő eljárásokban az olvadáspontok, ahol ezt jelöljük (korr), USP módszere szerinti korrigált értékek. A magmágneses rezonancia (NMR) spektrális jellemzői a kémiai eltolódásokra (S) vonatkoznak, melyet tetrametil-szilán (TMS) referenciavegyülettel szemben ppm-ben fejezünk ki. A különböző eltolódásokra megadott relatív terület a molekulában a különleges funkcionális helyzetű hidrogénatomok számának felel meg, és az eltolódás természetét multiplicitásként mint széles szingulett (bs), szingulett (s), multiplett (m), dublett (d), triplett (t), vagy mint kvadruplett (q) jelöljük a kapcsolódási állandóval (J), ahol ez szükséges. A leírási mód: NMR (oldószer): S (relatív terület, multiplicitás, J érték). Alkalmazott rövidítések a következők: MeOH (metanol), DMSO-d6 (deuterodimetil-szulfoxid), i-PrOH (ízopropanol), absz. EtOH (abszolút etanol), EtOAc (etil-acetát), EtOH (95%-os etanol), i-PrOAc (izopropil-acetát), i-Pr20 (diizopropil-éter), b (bomlik). Más rövidítések jelentése a szokásosan elfogadott. Az infravörös spektrumot (IR) csupán az azonosított funkciós csoportok abszorpciós hullámszámával (cm-1) írjuk le. Mindegyik IR-spektrum vizsgálathoz kálium-bromidot alkalmaztunk. Az elemi-analízis eredményét súlyszázalékban adjuk meg. 1 1. példa 4-(Metil-szulfonil)-m-tolil-oxi-metil-oxirán 8,1 g (0,0435 mól) 3-metil-4-metil-szulfonil-fenol és 20,0 g (0,216 mól) epiklórhidrin elegyéhez kondenzációs katalizátorként két csepp piperidint adunk, majd az elegyet 18 óra hosszat 105-108 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakció befejezése után a felesleges epiklórhidrint toluol, mint desztillációs komponens, alkalmazásával ledesztilláljuk. A visszamaradt elegyhez ezután 50 ml vízben és 70 ml dimetoxi-etánban oldott 2,1 g nátrjum-hidroxidot adunk, és a még jelenlevő fenoxi-klórhidrin vegyület oxiránná történő átalakítására, az elegyet 2 óra hosszat időnként vízfürdőn melegítve, keverjük. Az oldószert ezután vákuumban desztillálva eltávolítjuk és a maradékot 1 :1 térfogatarányú éter és benzol elegyben oldjuk. Az oldatot vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk. Az oxirán tisztaságát vékonyrétegkromatográfiával kloroform és metanol 9 :1 arányú eluálóelegy alkalmazásával vizsgáljuk (Rf = 0,8). Az oldószert ezután desztillációval eltávolítva 10,7 g oxiránt kapunk. Az infravörös spektrum lényeges hidroxiltartalmú szennyezést nem mutat. A kapott termék a 3. példa eljárásához további tisztítás nélkül alkalmazható. 2. példa 2-Klór-fenoxi-metil-oxirán 12,9 g (0,1 mól) 2-klór-fenol, 125 ml víz, 6,5 g (0,162 mól) nátrium-hidroxid és 18,5 g (0,2 mól) epiklórhidrin oldatát 25 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután kétszer 70 ml metilén-Moriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk és az oldószert vákuumban desztillálva eltávolítjuk. A maradék a kívánt oxirán, mely a 4. példa eljárásához alkalmazható. 3. példa l-/[2-(3-Indolil)-l,l-dimetil-etil]-amino/-3--{4-(metil-szulfonil)-m-tolil-oxi]-2-propanoI Az 1. példa szerint előállított 10,7 g oxiránt 150 ml toluolban oldjuk, 8,2 g (0,044 mól) 2-(3-indolil)-l,l-dimetil-etil-amint adunk hozzá és az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakció befejezése után a toluolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék egy részét acetát sóvá alakítjuk, olvadáspont: 142—147 °C. A kémiai szerkezetet IR- és NMR-spektrummal azonosítottuk. A minta további részét acetonitriles oldatban, 8 N etanolos hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidroklorid sóvá alakítjuk. Acetonitril és metanol elegyből átkristályosítva 12,5 g terméket kapunk, olvadáspont: 174,0-177,0 °C (korr). Elemzési eredmény: Mért: C = 59,40%, H = 6,90%, N = 5,87%. NMR (DMSO-d6): 1,29 (6, s), 2,52 (3, s), 3,12 (3, s), 3,16 (4, m), 4,18 (3, m), 5,95 (1, bs), 7,10 (8, m) 9,00 (2, bs), és 11,12 (1, bs). IR: 740, 765, 1120, 1290, 1450, 1590 és 3270. 4. példa l-(2-Klór-fenoxi)-3-/[2-(3-indolil)-l ,1- -dimetiLetil]-amino/-2-propanol A 2. példa eljárása szerint előállított 2,7 g (0,033 mól) oxiránt 6,3 g (0,033 mól) 2<3-indolil)-l,l-dimetil-etil-aminnal 70 ml etanolban 24 óra hosszat visszafolyatás körijen melegítünk. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradt viszkózus folyadékot 200 ml éterben ddjuk, majd 8N etanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradék kristályosodását acetonitril hozzáadásával 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
