178992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-indolil-tercier-butilamino-propanol származékok előállítására

BgMlag elfogadható savaddídós sók előnyösek. A farmakológiajlag elfogadható savaddídós sók azok, melyekben az anion kifejezetten nem járul hozzá a só toxidtásához, vagy farmakológiai aktivitásához, és mint ilyenek, az előzőekben megadott szerkezeti 5 képletű bázisokkal farmakológiailag egyenértékűek. Bizonyos esetekben, a sók olyan fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek azokat gyógyszerformulázásra sokkal alkalmasabbakká teszik, mint amilyen az oldhatóság, nem higroszkópos tulajdonság, 10 tablettává való préselhetőség, és más gyógyászati célra felhasználható alkotórészekkel való összeférhetőség. Az olyan savaddídós sók, melyek az előzőekben említett gyógyászati elfogadhatóság feltételeit, például a toxidtást, nem teljesítik, néha interme-15 dierként felhasználhatók a találmány szerinti anyagok elkülönítésére és tisztítására, vagy más kémiai szintézis-célokra, mint az optikai izomerek elválasztására. Az ilyen sók szintén a találmány tárgyát képezik. 20

A savaddídós sók az I és II általános képletű vegyületek bázisainak savval történő reakciójával, előnyösen oldatban reagáltatva, állíthatók elő. A sók előállíthatok még cserebomlással vagy ioncserélő gyantával, minek következtében a vegyület egyik 25 sójának anionja másik anionnal cserélődik ki olyan körülmények között, melyek lehetővé teszik a nem kívánatos anion elválasztását, például oldószerből való kicsapással vagy egy oldószerbe való extrahálással, vagy eluálással, vagy az anioncserélő gyantán való visszatartással. Sóképzés céljára alkalmas gyógyászatilag elfogadható savak például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, citromsav, ecetsav, benzoesav, foszforsav, salétromsav, nyálkasav, izetionsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, cukor- 35 sav, palmitinsav, önantsav, oxálsav, ciklohexilszulfaminsav és mások.

A találmány szerinti I és II általános képletű vegyületek a propanol-amin oldalláncban aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ezért a vegyületek op- 40 tikailag aktív izomerek, valamint ezek racém keverékei formájában léteznek. A jelen találmány tehát magába foglalja egyaránt az optikailag aktív és racém formát. A jelen találmány néhány vegyülete az X vagy Hét szubsztítuensben aszimmetrikus szén- 45 atomot tartalmaz, és race mátok diasztereoizomer párjaiként létezik. Ezek a formák szintén a találmány tárgyát képezik.

A racém keverékek rezolválása az előbbi vegyületek optikailag aktív izomereit eredményezi, mely 50 például a szakember számára ismert módon, valamely optikailag aktív savval, mint optikailag aktív borkősavval, mandularawal, kolsawal, 0,0-sÄ-p-toluoil-borkősawal és 0,O-dibenzoil-borkősawal, vagy erre a célra szokásosan alkalmazott valamely más «avval történő sóképzéssel folytatható le. A talál- 55 mány oltalmi köre ezért magától, értetődően, magába foglalja a terméket különböző rácán elegyek formáiban, továbbá ahol ez cdszerű, optikailag aktív izomerek formában.

A találmány szerinti vegyültek gyógyászati alkal- 60 mazása magába foglalja az I vagy II általános képtetű vegyületek, vagy gyógyássrtflag elfogadható savaddídós sóinak hatásos, nem tesdkus m^ayiségésafk

szaztemikus adagolását olyan emlősöknek, tneiyei. '

65

betegségét az adrenergiás p-receptorok túlzott stimulálása idézi elő, vagy értágítást igénylő emlősöknek, vagy magas vérnyomásban szenvedő emlősöknek. Hatásos mennyiség alatt olyan dózist értünk, mely adrenergiás ^-receptort blokkoló hatást, értágító hatást, vagy vérnyomást csökkentő hatást fejt ki beteg állatokon anélkül, hogy toxikus mellékhatása lenne. A szisztemikus adagolás magába foglalja mind az orális, mind a parenterális adagolási módot. Parenterális adagolás például az intravénás injekció vagy infúzió, és az intraperitoneális, intramuszkuláris vagy a szubkután injekció. Rektális adagolásra kenőcs vagy kúp alkalmazható. Általában a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez az I vagy II általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddídós sóinak adagolása az adagolás módjától függően, 0,1 mg/kg és 100 mg/kg testsúly mennyiség között változik. Orálisan kezelt egereken a mért akut toxidfás (ALD50) 250 mg/kg és >2000 mg/kg testsúly közötti érték, a gyógyszer hatásának nem letális tüneteivel, mint a központi idegrendszer stimulálása vagy depressziója, pupillatágulás vagy könnyezés, mely ezen dózis 1/2—1/10 részénél mutatkozik.

A 10. példa vegyületének, az l-/[2-(3-indolil)-l,l-dimetil-etilj-amino/- 3-(2-metil-fenoxi)-2-propanol-hidroklorid farmakológiai tulajdonságainak kombinációi azt mutatják, hogy vérnyomáscsökkentő felhasználásra különösen előnyös. A vegyületet patkányoknak orálisan adagolva, a propranolol adrenergiás ß-receptor blokkoló hatásának ötszöröse érhető el, miután az állatoknál a tünetet izoproterenol intravénás adagolásával előidéztük. Ez utóbbi egy jól ismert adrenergiás ß-receptor stimuláló, mely a szívverés sebességét növeli és a vérnyomást csökkenti. Az izoproterenol ezen hatásait az adrenergiás ß-receptor blokkoló-szer gátolja, és az előbbi relatív hatékonysági értéket adja a két vegyületre elvégzett 10 g dózis-reagálás regressziós analízise. Gyógyászati felhasználásra, a dózis nagysága és gyakorisága az egyéntől és az adagolás módjától függően változik, mely embernek intravénás adagolással mintegy 0,2 mg-tól orálisan mintegy 100 mg-ig megfelelő.

A 10. példa vegyülete különbözik más adrenergiás ß-receptor blokkoló gyógyszertől, mivel magas vérnyomású patkánynál a vérnyomást hatásosan csökkenti. Bár az adrenergiás ß-receptor blokkoló-szerek az embergyógyászatban a magas vérnyomás kezelésére tóteqedten kerülnek felhasználásra, azonban hatásmechanizmusuk ismeretlen, és vérnyomáscsökkentő aktivitásuk a legtöbb esetben ezekkel az állattesztekkel nem észlelhető. Ezen vegyület 100 mg/kg testsúly dózis orális adagolásával maps vémyomású patkánynál 25 Hgmm vérnyomáscsökkenés lép fel, ugyanakkor a szívverés sebessége csak minimálisan csökken. Ez a tény a gyógyszer hasznosságát jelzi a mips vérnyomás indikációjában, ahol más adrenergiás ß-receptor blokkoló gyógyszerek nem hatnak vagy kevésbé kívánatosak.

A 10. példa vegyülete szintén vémyoriíáscsökkenést idéz elő érzéstelenített kutyánál intravénásán, 3,33 mg/kg testsúly dózisban adagolva. A vegyület toyáhbíakbart abban különbözik, hqgÿ a szívverés Sfsbesaéjj^trf vagy a |obh wntríkuláris kontraktilitási erét ’Sm' osfeent^ melyét egyébként száöios ko-