178989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolok aminoszk előállítására
3 178989 4 3-(n-butil)-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazoI, 3-(szek-b uí il )-5-[ 2-(2 -hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol. A találmány szerinti vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy II általános képletű 3-alkil-5-sztiril-izoxazolt - ebben a képletben A [a] vagy [b] általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében B egy nuldeofug lehasadó csoport, és R’ jelentése a fentiekkel megegyező - egy H2N-R általános képletű aminnal — ebben a képletben R jelentése a fentiekkel megegyező — célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, ismert módon reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sóvá alakítjuk át. A B lehasadó csoport előnyösen halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom. Nukleofug lehasadó csoportok még például az aromás vagy alifás szulfonsav-csoportok, így a p-toluol-szulfonsav-, a p-brómbenzol-szulfonsav- vagy a metán-szulfonsav-csoport. A reakciót 10 és 120 °C közötti hőmérsékleten, vagyis szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, célszerűen 50 és 120 °C között végezzük. A reakciót végezhetjük légköri nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson, adott esetben melegítéssel a megadott hőmérséklettartományban. Különösen illékony H2N—R általános képletű aminoknál előnyös a reakciót zárt rendszerben, vagyis autoklávban végezni. A kiindulási vegyületeket közvetlenül, vagyis hígító- vagy oldószer hozzáadása nélkül is át lehet alakítani. Célszerű azonban a reakciót iners hígítóvagy oldószerben, például 1—4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, előnyösen izopropanolban vagy etanolban, kevés szénatomos, telített dialkiléterben, dialkil-glikoléterben vagy ciklusos éterben, így dietiléterben, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, benzolszénhidrogénben, így magában a benzolban vagy egy alkil-benzolban, különösen toluolban vagy xilolban vagy alifás szénhidrogénben, így hexánban, heptánban vagy oktánban, kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, dialkil-formamidban, így dimetil- vagy dietil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy víz jelenlétében vagy a felsorolt oldószerek elegyében végezni. Adott esetben a feleslegben alkalmazott H2N—R általános képletű amin is alkalmas hígító- vagy oldószer. A 3-alkil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazol és egy R—NH2 általános képletű amin reakciójához előnyös oldószerek a kevés szénatomos alkoholok, különösen az etanol vagy izopropanol, és a reakciót előnyösen 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben a reakciót végezhetjük zárt edényben, nyomás alatt, különösen, ha alacsony forráspontú aminokat alkalmazunk a reakcióhoz. A B csoport nukleofil szubsztitúciójához előnyös oldószerek a kevés szénatomos alifás ketonok, így az aceton, metil-etíl-keton vagy metil-izobutil-keton, a ciklusos alifás éterek, különösen a tetrahidrofurán vagy dioxán vagy egy dialkilformamid, így a dimetil-formamid, és előnyös a 90 °C és 120 °C közötti reakcióhőmérséklet. Adott esetben a reakciót katalitikus mennyiségű nátrium- vagy káliumjodid jelenlétében végezzük. Megemlítjük, hogy adott esetben alkalmas II általános képletű kiindulási vegyület az epoxid és egy halogénhidrin elegye is, mivel a kiindulási vegyületek ipari előállításánál adott körülmények között elegyek keletkeznek. Célszerű a B jelű csoport és az adott amin nukleofil szubsztitúciójánál a reakciót savmegkötő bázis jelenlétében végezni. Előnyös savmegkötő bázisok az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -alkoholátok, különösen a metilátok és etilátok vagy egy tercier szerves amin, például a piridin vagy egy trialkil-amin, például a trimetil-amin vagy trietil-amin. Különösen előnyösek az alkálifémvegyületek.közül a nátrium- és a kálium-vegyületek. A bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Adott esetben célszerű a reakcióhoz a H2N—R általános képletű amint feleslegben, savmegkötőszerként alkalmazni. A teljes átalakulás a reakció hőmérsékletétől függ, és általában 2—15 órán belül befejeződik. A reakcióterméket ismert módon elkülöníthetjük, példáid kiszűréssel, vagy a reakcióelegyből a hígítóvagy oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék a szokott módon tisztítható, például oldószerből való átkristályosítással, savaddíciós sóvá való átalakítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel. A II általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolt — amit például a Wittig-féle reakció szerint, egy dialkil-(izoxazolil-5)-metán-foszfonátból és egy, az OH-csoportnál védőcsoporttal ellátott szalicilaldehidből állítunk elő - egy epihalogénhidrinnel vagy egy a,cj-dihalogén-2-propanollal alkilezünk. Alkalmas epihalogénhidrin az epibrómhidrin és az epijódhidrin, és alkalmas a,co-dihalogén-2-propanol különösen az 1,3-diklór-2-propanol és az l,3-dibróm-2-propanol. A II általános képletű kiindulási anyag előállításához a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol reakcióját célszerűen 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson vagy zárt edényben, nagyobb nyomáson végezzük. A reakciót célszerűen iners hígítóvagy oldószerben, például kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, 1-4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban, kevés szénatomos alifás vagy ciklusos éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, dialkil-formamidban, így dimetil-formamidban vagy dietil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban és hexametil-foszfortriamidban vagy hígító- és oldószerként feleslegben jelenlevő alkilezőszerben végezzük. Előnyös a reakciót savmegkötő bázis jelenlétében végezni. Alkalmas bázisok az alkálifém-karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -hidroxidok, hidridek vagy -alkoholátok, különösen a nátrium és kálium bázisai, a bázikus oxídok, így az alumínium-oxid vágy a kaldum-oxid, szerves tercier bázisok, így a piridin, pi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
