178989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolok aminoszk előállítására
5 178989 6 peridin vagy kevés szénatomos trialkil-aminok, így a trimetil- vagy trietil-amin. Az alkalmazott alkilezőszerhez viszonyítva a bázisokat alkalmazhatjuk katalitikus mennyiségben vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve kis feleslegben. Előnyös reakció a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolok reakciója epibrómhidrinnel vagy 1,2-dibróm-propanol-2-vel, poláris aprotikus oldószerben, különösen dimetil-szulfoxidban, az alkilezőszerre vonatkoztatva legalább egy mól-egyenértéksúlynyi bázis, különösen nátriumhidrid jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A Iiebigs Annalen der Chemie 1976. 221-224. oldalon, a fenol és l,3-diklór-2-propanol reakciójára ismertetett eljárással analóg módon a 3-alkil-5-(2- -hidroxi-sztiril)-izoxazol is reagáltatható egyenértéknyi 1,3-diklór-2-propanollal, nátriumhidroxid vizes oldatában, körülbelül 50 °C hőmérsékleten. Azokat a II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben A [a] csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy VI általános képletű metán-foszfonsavésztert a Journal of the Chemical Society, London 1974, 1571—1577. oldalán ismertetett o-(2,3-epoxi-propoxi)-benzaldehiddel reagáltatunk. Az o-(2,3-epoxi-propoxi)-benzaldehid és egy VI általános képletű foszfonát reakciójánál megfelelő reakcióközeg az iners, szerves oldószer, például egy kevés szénatomos, telített dialkil-éter, dialkil-glikoléter vagy egy ciklusos éter, így a dietil-éter, 1,2-dimetiloxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, benzol vagy egy alkil-benzol, így toluol vagy xilol, egy alifás szénhidrogén, így hexán, heptán vagy oktán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy a felsorolt oldószerek elegyei. A reakciót 0°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten, 1—48 óra alatt, előnyösen 1—16 óra alatt és előnyösen nitrogéngáz-atmoszférában végezzük. Ehhez a Wittig-Horner-féle reakcióhoz alkalmas bázisok az alkálifém-hidridek, -amidok vagy -alkoholátok, különösen a nátrium -és kálium vegyületei, előnyösen a nátrium-metilát. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek alifás oldalláncának 2-szénatomjánál optikailag aktív központ van, és racemátként kapjuk meg a vegyületeket, amelyeket ismert módszerekkel optikailag aktív antipódokká választhatunk szét úgy, hogy például optikailag aktív savakkal, így dibenzoil-borkősawal, kámfor-10-szulfonsawal, ditoluil-borkősawal vagy 3-bróm-kámfor-8-szulfonsawal diasztereomer sókat képezünk. Kívánt esetben a kapott vegyületek fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sóikká alakíthatók át. Ismert fiziológiailag elviselhető szerves és szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, és szerves savak, például az oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav, alkalmas savakat ismertet a Fortschritte der Arzneimittelforschung, 10. kötet, 224—225. oldal, Birkhäuser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1966., vagy a Journal of Pharmaceutical Sciences, 66. kötet, 1—5. oldal, 1977. A savaddíciós sókat önmagukban ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist vagy a bázisok elegyét és a megfelelő savat vagy a savnak egy szerves oldószerrel, például kevés szénatomos alkohollal, így metanollal, etanolllal vagy propanollal vagy kevés szénatomos ketonnal, így acetonnal, metil-etil-ketonnal vagy metil-izobutil-ketonnal vagy egy éterrel, így dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal készült elegyét összekeverjük. A kristályok jobb kiválásának elősegítésére a felsorolt oldószerek elegyei is alkalmazhatók. Ezenkívül az I általános képletű vegyületekből fiziológiailag elviselhető sók vizes oldatai úgy állíthatók elő, hogy az I általános képletű vegyület szabad bázisát egy sav vizes oldatában oldjuk fel. A találmány szerinti vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, gyógyszerhatástani szempontból nagy hatású (3-szimpatolitikus szerek, amelyek a vérnyomást csökkentik, illetve a magas vérnyomást gátolják. Ez a hatás annyiban szokatlan, hogy az ismert |3-szimpatolitikus szerek, például a propranolol, csak hosszabb, tartós alkalmazás után hat a magas vérnyomásra gátlólag. Az ismertetett hatások alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszeres kezelés szempontjából különösen a magas vérnyomás, a szívkoszorúér betegségeinek és a szívritmus zavarainak gyógyítására alkalmasak. A gyógyszerhatástani tulajdonságokat az alábbi módszerek szerint vizsgáltuk: 1. j3-Szimpatolitikus hatás, narkotizált macskák izoproterenollal kiváltott tachikardiájára Az izoproterenol |3-szimpatomimetikum, 0,001 mg/kg-os adagja, hexobarbitállal narkotizált (200 mg/testsúly-kg, i.m.), 2-4 kg testsúlyú, hibrid macskáknak intravénásán beadva, a szívfrekvenciát átlagosan 61 ütéssel (40%-kal) növeli. A (3-szimpatolitíkus szerek a frekvencia-növekedést fajlagosan, és az adagtól függően gátolják. A vizsgált hatóanyagot az izoproterenol beadása előtt 10 perccel, adagonként 3—5 macskából álló csoportoknak adtuk be. ED 50%-os értéknek az az adag felel meg, amely az izoproterenollal kiváltott tachikardiát 50%-kal csökkenti. 2. A vérnyomást csökkentő hatás vizsgálata narkotizált patkányon A vérnyomást csökkentő hatás vizsgálatához a hatóanyagot 3—5 darab, metánnal narkotizált (1,78 g)/testsúly-kg, i.p.) hím Sprague-Dawley patkányból (súlyuk: 230-280 g) álló csoportoknak adtuk be. A vérnyomást a nyaki verőérben Statham-Transducer-rel mértük. ED 20% értéknek az az adag felel meg, amelynél a nyaki verőérben mért közepes vérnyomás 20%-kal csökken. 5 10 15 70 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
