178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
9 178918 10 oxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében, valamely alkalmas oldószerben, például acetonban, kloroformban, metanolban, etanolban, metilén-kloridban vagy vízben reagáltatjuk a Z—A-SH általános képlető vegyületekkel, vagy ez utóbbiak reakcióképes származékaival, például sóival. Ha a Z—A—SH általános képletű vegyületek merkaptocsoportja nem só-formában van, akkor a reakciót előnyösen valamely bázis, mint például valamely alkáli-fém-karbonát, alkálifém-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás c) változatának egyik előnyös kivitelezési módja szerbit a IV általános képletű vegyületeket, vagy ezek reakcióképes származékait, például alkálifémsóit vagy vizes közegben, valamely szervetlen bázis jelenlétében, vagy valamely szerves oldószerben, mint például metilén-kloridban, kloroformban, dioxáaban, valamely serves bázis jelenlétében reagáltatjuk a Z—A—Y’ általános képletű vegyületekkel, a reakciót kb. —20 °C és kb. + 50 C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás d) változatának egyik előnyös kivitelezési módja szerint az V általános képletű vegyületeket, vagy ezek sóit előnyösen valamely semleges szerves oldószerben, mint példái etanolban, dimetil-formamidban, dioxánban, acetonban, metilén-kloridban vagy ldoroformban reagáltatjuk a H-S-B általános képletű vegyületekkel, ha az V általános képletű vegyületnek valamely sójából indulunk ki, tehát olyanból, ahol az V általános képletben X jelentése só-formában levő karboxilcsoport, akkor oldószerként előnyösen vizet, valamely vízzel elegyedő oldószert, vagy víz és valamely szerves oldószer, mint például aceton, etanol, dioxán vagy tetrahidro-furán elegyét alkalmazzuk. A reakciót kb. 5 °C és kb. 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük, kb. 5 és kb. 7,5 közötti pH-értéknél. Szükség esetén alkalmazhatunk valamely pufferoldatot, például nátrium-foszfátot vagy nátrium-acetátot. Ha a V általános képletű vegyületekben X jelentése só-formában levő karboxilcsoport, akkor ezen só előállítására előnyösen valamely alkálifém-hidroxidot vagy alkáliföldfém-hidroxidot használunk. Az I általános képletű vegyületeket szükség esetén hagyományos módszerekkel, vagyis a szerves kémiában ismert módszerekkel alakíthatjuk át sóikká, illetve ugyancsak hagyományos módszerekkel szabadíthatjuk fel ezen vegyületeket sóikból. Amint azt már fent említettük, átalakíthatjuk az I általános képletű vegyületeket, vagy ezeknek sóit valamely más, ugyancsak I általános képletű vegyületekké, kívánt esetben ezeket az átalakításokat is hagyományos módszerekkel végezhetjük. Ilyen, szükség esetén végrehajtható átalakítás például az olyan I általános képletű vegyületeknek, ahol X jelentése karboxilcsoport, -észteresítése, amit a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint ágy végzünk el, hogy valamely I általános képletű vegyületet - amelyben a karboxilcsoport szabad formában vagy só formájában, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy trietil-ammónium-sója formájában van — valamely szerves oldószerben, mint például acetonban, tetrahidro-furánban, kloroformban, me- 5 tüén-kloridban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, vagy víz és valamely szerves oldószer, például dioxán vagy aceton elegyében, kb. -20 °C és kb. + 80 °C közötti hőmérsékleten valamely alkalmas halogeniddel reagáltatunk. 10 Továbbá az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése észteresített karboxilcsoport, például valamely szervetlen sav, mint például sósav vagy trifluor-ecetsav segítségével, a szerves kémiában ismert módon hidrolizálhatjuk el 15 a szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké. A találmány szerinti vegyületek izomeijeinek elegyét ugyancsak hagyományos módszerekkel választhatjuk szét a tiszta izomerekké. így például 20 a racém vegyületeket például reszolválás útján választhatjuk szét az optikai antipódokra, például diasztereomer sóik frakdonált kristályosítása, majd szükség esetén az optikai antipódoknak a sóikból való felszabadítása útján. 25 A II általános képletű vegyületeket — ahol E jelentése aminocsoport - például oly módon állíthatjuk elő, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat, vagy ennek valamely sóját az irodalomból ismert körülmények között valamely Z-C^CH általános 30 képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az olyan II általános képletű vegyületeket, ahol E jelentése az -N=C=0 általános képletű csoport, például oly módon állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületeket, ahol E jelentése aminocsoport, sósav- 35 -megkötőszer jelenlétében önmagában ismert módon foszgénnel vagy tiofoszgénnel reagáltatjuk. A Z—A-S—CH2 —COOH általános képletű vegyületeket az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő: 40 1. Valamely Z-A-Y” általános képletű vegyületet — ahol Z és A jelentése a fent megadott és Y” jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy -O-tozil- vagy O-mezil-csoport - vala- 45 mely HS-CHj—COOR általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és előnyösen etilvagy terder-butil-csoport, vagy difenil-metil-csoport - reagáltatunk, és abban az esetben, ha R >0 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor az ily módon nyert terméket elhidrolizáljuk. A Z-A-Y” általános képletű vegyületeket előnyösen vízben, vagy valamely szerves oldószerben, »5 mint például tetrahidro-furánban, dietü-éterben, benzolban, vagy víz és például a fent felsorolt szerves oldószerek valamelyikének elegyében, valamely bázis 2-2,5 egyenértéknyi (ha R jelentése hidrogénatom), vagy 1-5 egyenértéknyi (ha R jei0 lentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport) mennyisége jelenlétében, kb. —10 C és kb. + 25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a HS-CHj-COOR általános képletű vegyületekkel. Erre a célra alkalmas bázis például a nátrium-hidr- Ï5 oxid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietil-amin. 5
