178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
11 178918 12 Ha a Z-A-Y” általános képletű kiindulási vegyületekben A jelentése például cisz-térhelyzetű etiléncsoport, akkor olyan, Z-A—S—CH2-COOH általános képletű termékekhez jutunk, amelyekben ugyancsak cisz-térhelyzetű etiléncsoport van, és megfordítva, transz-térhelyzetű etiléncsoportot tartalmazó Z-A-Y” általános képletű vegyületekből kiindulva transz-térhelyzetű etiléncsoportot tartalmazó Z-A-S-CH2-COOH általános képletű terméket nyerünk. 2. Valamely HS-CH2-COOR általános képletű vegyületet valamely Z—C=CH általános képletű vegyülettel reagáltatva olyan, Z—A—S—CH2—COOH általános képletű vegyülethez jutunk, ahol A jelentése -CH=CH-csoport (mégpedig cisz vagy transz). Ha HS—CH2-COOR általános képletű vegyületeket protontartalmú oldószerben, előnyösen valamely protont tartalmazó oldószer, például valamely rövidszénláncú alifás alkohol, mint például etanol és víz elegyében legfeljebb egy egyenértéknyi mennyiségű bázis, például trietil-amin, valamely alkálifém-hidrogén-karbonát vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, előnyösen kb. 0°C hőmérsékleten reagáltatjuk a Z—C=CH általános képletű vegyületekkel, akkor olyan Z—A-S—CH2 — -COOR általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol A jelentése cisz-etilén-csoport. Ha ugyanezt a reakciót ugyanezekben az oldószerekben és ugyanezen bázisok jelenlétében, de szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, a tiolát-anion feleslegével, vagy valamely savas katalizátor, például sósav jelenlétében végezzük el, akkor olyan, Z-A-S-CH2 -COOH általános képletű vegyületek elegyét nyerjük, amelyekben A jelentése ász-, illetve transz-etilén-csoport. Az ily módon nyert izomereket a szerves kémiában szokásos, a geometriai izomerek szétválasztására használt módszerekkel választhatjuk szét, például olyan oldószerekből való frakcionált kristályosítással, mint például vízből, vagy rövidszénláncú alifás alkoholokból, mint például etanolból, vagy kromatográfiás módszerrel. Ezenkívül, azon Z-A-S-CH2 -COOR általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése cianocsoport, az olyan, Z—A—S—CH2 —COOR általános képletű vegyületekből, ahol Z jelentése karboxamidocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy ez utóbbiakat szobahőmérsékleten valamely dehidratálószerrel, mint például foszfor-pentakloriddal, foszfor-oxikloriddal vagy trifenil-foszfinnal kezeljük valamely szerves oldószerben, mint például dimetil-formamid és dietil-éter, szén-tetraklorid, trietil-amin vagy N,N’-didklohexil-karbodiimid elegyében, vagy eljárhatunk úgy is, hogy a kiindulási anyagokat valamely szerves oldószerben, előnyösen hexametil-foszforsav-triamidban vagy dimetil-szulfoxidban 30 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. A Hl általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületeket az Y—CH2—COOH általános képletű vegyületekkel — ahol Y jelentése a fent megadott — vagy utóbbiak valamely reakdóképes származékával, például savhalogenidjével reagáltatjuk. A II általános képletű vegyületeket előnyösen valamely vizes vagy vízmentes szerves oldószerben, például acetonban, dioxánban, tetrahidro-furánban, acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban vagy dimetil-formamidban, valamely szervetlen vagy szerves bázis, mint például nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében, kb. -10 °C és kb. + 25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az Y—CH2 -COOH általános képletű vegyületekkel, vagy utóbbiak valamely reakdóképes származékával, például savhalogenidjével. E célra használhatjuk az Y-CH2 -COOH általános képletű vegyületek savhalogenidjeit, anhidridjeit, vegyes anhidridjeit, azidjait, amidjait, reaktív észtereit vagy sóit. A IV általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületeket a HS-CH2-COOR általános képletű vegyületekkel — ahol R jelentése hidrogénatom — reagáltatjuk, mégpedig ugyanolyan reakciókörülmények között, amelyek között a II általános képletű vegyületeket a Z-A-S—CH2—COOH általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. Az V általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat, vagy ennek valamely sóját a Z—A—S—CH2 —COOH általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, mégpedig ugyanolyan reakdókörülmények között,amelyek között a II általános képletű vegyületeket a Z—A—S—CH2 —COOH általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A Z-A-SH, Z-A-Y’, Z-A-Y” és H-S-B, továbbá a HS-CH2-COOR, Z-C=CH és Y—CH2-COOH általános képletű vegyületek részint az irodalomból ismertek, részint pedig az irodalomból ismert vegyületekből kiindulva, az irodalomból ismert módszerekkel egyszerűen előállíthatok, A találmány szerinti vegyületeknek emberen és állaton egyaránt erős baktériumellenes hatása van mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokra, és így jól használhatók az említett mikroorganizmusok által kiváltott fertőzések leküzdésére, így például légzőszervi fertőzések, például hörghurut, hurutos tüdőgyulladás, mellhártyagyuliadás, máj- és epeúti, valamint hasi fertőzések, például epehólyaggyulladás, hashártyagyulladás, szív- és érrendszeri fertőzések, például vérmérgezés, húgyúti fertőzések, például vesemedencegyulladás, hólyaggyulladás, szülészeti és nőgyógyászati fertőzések, például méhnyak-gyulladás, méhnyálkahártya-gyulladás, orr-, fül- és gége-fertőzések, például középfülgyulladás, orr-melléküreg-gyulladás, fültőmirigy-gyulladás kezelésére. A következő táblázat a találmány szerinti, K 13040, K 13102, K 13113, K 13126, K 13141 és K13156 jelzésű vegyületeknek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben mutatott, Mg/ml egységekben kifejezett minimális gátló koncentrádóját (MIC) tartalmazza, ismert vegyületekkel, mégpedig a K 9227 és K 10299 jelzésű vegyületekkel (az 1 478 055 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szereplő vegyületek leghatásosabb két képviselőjével), továbbá a Cefazolinnal és Cefamandollal összehasonlítva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
