178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
7 178918 8 I. táblázat 'S 3 & ;> Z A X B 1 NC—CH=CH— —COOH (1) 2 NC—CH=CH— —COOH (2) 3 NC-CH=CH—-COOH (3) 4 NC—CH=CH—-COOH (4) 5 NC-CH=CH—-COOH (5) 6 NC-CH=CH—-COOH (6) 7 NC—CH=CH—-COOH (9) 8 NC—CH=CH—-COOH (10) 9 NC-CH=CH—-COOH (15) 10 NC—CH=CH—-COOH (16) 11 NC—CH=CH—-COOH (17) 12 NC—CH=CH-COOH (18) 13 NC-CH=CH—-COOH (19) 14 NC-CH=CH-COOH (20) 15 NC—CH=CH—-COOH (21) 16 NC-CH=CH— COOH (22) 17 NC—C=C—-COOH (23) 18 NC-cm-COOH (24) 19 NC—CH=CH—-COOH (26) 20 NC—CH=CH—-COOH (27) 21 NC—CH=CH—-COOH (28) 22 NC—CH=CH—-COOH (29) 23 NC—CH=CH—-COOH (30) 24 NC-CH=CH—-COOH (31) 25 NC—CH=CH—-COOH (32) 26 NC—CH=CH-COOH (33) 27 NC—CH=CH—-COOH (35) 28 H2NCO—CH=CH—-COOH (36) 29 H2NCO—CH=CH—-COOH (37) 30 HjNCO—CH=CH—-COOH (38) 31 H2NCO—CH=CH—-COOH (40) 32 HjNCO—CH=CH—-COOH (41) 33 H2NCO-CH=CH-COOH (42) 34 HjNCO—CH=CH—-COOH (43) 35 H2NCO—CH=CH—-COOH (44) 36 NC—CH=CH—-COOH (45) 37 H2NCO—CH=CH—-COOH (46) 38 NC—C=C—-COOH (47) 39 NC-CM-COOH (48) 40 H2NCO—CM—-COOH (49) 41 H2NCO-cm:-COOH (50) 42 HOOC— —CH=CH—-COOH (51) 43 HOOC— —CH=CH—-COOH (52) és kívánt esetben az ily módon nyert I általános képletű vegyületet valamely ember- vagy állatgyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk, és/vagy kívánt esetben valamely I általános képletű vegyületet, vagy ennek valamely sóját átalakítjuk valamely más, I általános képletű vegyületté, vagy ez utóbbinak valamely sójává, és/vagy kívánt esetben az I általános képletű vegyület izomerjeinek elegyét a tiszta izomerekre választjuk szét. Ha a II, III, IV és V általános képletű vegyületekben X jelentése szabad karboxilcsoport, akkor szükség esetén valamely hagyományos módon megvédhetjük azt a karboxilcsoportot, mielőtt végrehajtanánk a reakciót. E célra a peptid-szintéziseknél általánosan használt valamely védőcsoportot, például tercier-butil-, benzhidril-, p-metoxi-benzil- vagy p-nitro-benzil-csoportot használhatunk. A reakció végrehajtása után ismert módon, például enyhe körülmények között végzett savas hidrolízissel távolíthatjuk el a védőcsoportot. A találmány szerinti eljárás fenti a)—d) kivitelezési változatainak valamely kündulási anyaga, amelyben egy vagy több aszimmetriás szénatom van, lehet optikailag aktív vagy racém vegyület. Ezenkívül azok a kündulási anyagok, amely -CH=CH—csoportot tartalmaznak, lehetnek ciszvagy transz-származékok, ha például két —CH=CH—csoport van a molekulában, akkor ez a vegyület lehet cisz,cisz-, transz,transz-, cisz,transz- vagy a transz,cisz-származék. A II általános képletű vegyületek reakcióképes származéka - abban az esetben, ha X jelentése karboxilcsoport - például valamely amin-só, szilil-észter vagy fémsó lehet. A Z-A-S-CH2-COOH általános képletű vegyületek reakcióképes származéka lehet például savhalogenid, savanhidrid, vegyes anhidrid, amid, azid, valamely reakcióképes észter vagy valamely só, például alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, ammóniával vagy szerves bázisokkal képzett só. A Z-A-SH, IV és H-S—B általános képletű vegyületek reakcióképes származékai előnyösen ezek sói, például valamely alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel képzett só. Ha Y vagy Y’ jelentése halogénatom, akkor ez előnyösen klór- vagy brómatom. Ha Y5 jelentése valamely alkoholos hidroxilcsoport aktív észtere, akkor ez előnyösen —0—mezil- vagy —O—tozil-csoport. A találmány szerinti eljárás a) változatának egyik előnyös kivitelezési módja szerint a II általános képletű vegyületeket, vagy ezek valamely reakcióképes származékát szobahőmérsékleten, vagy ez alatti hőmérsékleten, valamely alkalmas oldószerben, mint például aeetonban, dioxánban, tetrahidro-furánban, acetonitrÜben, kloroformban, metilén-kloridban, dimetil-formamidban, 1,2-diklór-etánban, szükség esetén valamely bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, káüum-hidrogén-karbonát vagy trialkil-amin, vagy pedig valamely más savmegkötő, mint például valamely alkién-oxid, például propüén-oxid jelenlétében reagáltatjuk a III általános képletű vegyületekkel, vagy ez utóbbiaknak valamely reakcióképes származékával. Ha valamely Z-A-S-CH2-COOH általános képletű vegyületet valamely olyan II általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol E jelentése aminocsoport, mégpedig az utóbbi vegyület szabad sav vagy só formájában kerül felhasználásra, akkor a reakciót valamely kondenzálószer, mint például N,N’-diciklohexil-karbodümid jelenlétében kell végrehajtanunk. A találmány szerinti eljárás b) változatának egyik előnyös kivitelezési módja szerint a III általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit előnyösen kb. —30 °C és kb. + 90 °C közötti hőmérsékleten, még előnyösebben szobahőmérsékleten, valamely szervetlen vagy szerves bázis, mint például nátrium-hidr-5 10 15 20 2’5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
