178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
29 178918 30 7-[/3-Karboxamido-(cisz)-etüén-tioacetil-amino]-3-[(l ’-/3-karboxi-etil-l ’,2’,3’,4’-tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4- -karbonsav, Analízis Cf7Hj9N707S3-ra számított: C =38,56%, H = 5,61%, N= 18,51%, S =18,16%, talált: C = 38,70%, H = 3,85%, N= 18,22%, S =17,83%, UV-spektrum (7,4-es foszfát-puffer-oldatban): \nax = 274 vaii, Ej^m = 365, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,31 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav = 160 : 70 : : 30), IR-spektrum (KBr): vC=0 /Maktám 1770 cm-1, vC=0 szekunder amid 1715 cm-1, *>C=0 primer amid+pC=0 konjugált sav 1650 cm-1 vC—N+yN—H szekunder amid 1550 cm-1 7-[j3-Karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(l ’-/J-karboxi-etilén-1 ’,2’,3’,4’-tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4- -karbonsav 7-[/3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(l’-/?-szulfo-etilén-l’,2’,3’,4’tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4--karbonsav, 7-[/3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(l ’-propen-i ”-il-l %2’,3’,4’-tetrazol-5’-il)-tiometil]3-cefem-4- -karbonsav 9. példa 1,4 g (3-ciano-(cisz)-etilén-tioecetsav és 1,24 ml trietil-amin 601 vízmentes acetonnal készült oldatához kevertetés közben, —10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 1,7 ml klór-szénsav-izobutil-észter 16 ml vízmentes acetonnal készült oldatát. Az elegyet félórán át —10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd —30 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadjuk 3,66 g 7-amino-3-[(l’-/3-karboxi-etil-l’,2’,3’,4’- tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 4 ml trietíl-amin 120 ml 50%-os vizes acetonnal készült oldatát, majd az elegyet 1 órán át —30 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten, utána pedig 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot megszűrjük, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 200 ml vízben felvesszük a maradékot, és kétszer 100-100 ml dietil-éterrel kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját 10%-os sósav-oldattal 2,5-re állítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, kis térfogatra betöményítjük, és a sűrítményt dklohexánba öntjük. Dy módon a mikroanalízis, vékonykromatográfiás vizsgálat, UV—, IR és NMR— spektrumok adatai alapján a 2. példában leírttal azonos 7-[/3-ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[ (l’-/3-karboxi-etil-l’,2’,3’,4’-tetrazol-5 ’- il>tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. Megfelelően helyettesített anyagokból kiindulva, és a fent leírt módon eljárva nyerjük a következő vegyüíeteket: 7-(ciano-etinilén-tio-acetil-amino)-3-[( 1 ’-karboxi-metil-1 ’,2’,3 ’,4’-tetrazol-5 ’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, IR-spektrum (KBr): i>C=0 jS-laktám 1770 cm-1, UV-spektrum (pH 7,4 foszfátpuffer): X^ax 274 mp, Rf = 0,39 CHCla : CH3OH : HCOOH (160 :20 :20) vékonyréteg) 7-(ciano-etinilén-tioacetil-amino)-3-[(r-/3-karboxi-etil-1 ’,2’,3’,4’-tetrazol-5 ’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, IR-spektrum (KBr) tC=0 (3-laktám 1770 cm-1, UV-spektram (pH 7,4 foszfátpuffer): ^max 274 mp, Rf = 0,45, CHCI3 : CH3OH : HCOOH (160 :20 :20) (vékonyréteg), 7-(ciano-etinilén-tioacetil-amino)-3-[(r-szulfometil-l\2’,3’,4’-tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav. 10. példa 3,80 g 7-amino-3-[(8’-amino-tetrazolo[l,5-b]- piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 2 g nátrium-hidrogén-karbonát 60 ml 50%-os vizes acetonnal készült, és 0 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez kevertetés közben hozzáadjuk 2,18 g /3-ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-klorid (amelyet a megfelelő savból oxálsav-kloriddal állítunk elő dimetil-formamidban mint oldószerben, 0 °C hőmérsékleten) 30 ml acetonnal készült oldatát. Az elegyet 20 percig kevertetjük 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten. Utána ledesztilláljuk az acetont, etil-acetátot adunk a maradék vizes oldathoz, és az elegy pH-ját 8%-os sósav-oldattal 2-re állítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Dietil-éterrel eldörzsöljük a maradékot, majd kiszűrjük a terméket. Ily módon 2,3 g, 170-175 °C-on bomlás közben olvadó, a mikroanalízis, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, UV-, IR- és NMR-spektrum adatai alapján az 5. példában leírttal azonos 7-[/3-ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(8’-amino-tetrazolo[ 1,5-b]-piridazin-6 ’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. Megfelelően helyettesített anyagokból kiindulva, & a fent leírttal analóg módon eljárva is előállíthatjuk a jelen példát megelőző példákban leírt vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
