178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
31 178918 32 4,65 g 7-(brôm-acetil-amino)-3-[(l ’-etil-1 ’,2’,3’,4’tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,8 ml trietil-amint. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 0,85 g dsz-l-dano-2-merkapto-etilént, és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált csapadékot kiszűqük, a szürletet vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsölve 3,8 g 80—83 °C-on bomlás közben olvadó, a mikroanalízís, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, UV—, IR— és NMR-spektrum adatai alapján az 1. példában leírttal azonos 7-[|3-ciano-(cisz)-etüén-tioacetil-amino]-3-[(l ’-etil-15,2’,3 ’,4’-tetrazol-5 ’-il)-tiometilj-3-cefem4-karbonsavat nyerünk. Megfelelően helyettesített anyagokból kiindulva, és a fent leírttal analóg módon eljárva ugyancsak előállíthatjuk a jelen példát megelőző példákban lent vegyületeket. A kiindulási 7-(bróm-acetil-amino)-3-[(l’-etil-P,2’,3’,4’-tetrazol-5’-il)-tiometil]-3- -cefem4-karbonsavat önmagában ismert módon, 7-amino-3-[(l ’-etil-l ’,2’,3’,4’-tetrazol-5 ’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és bróm-acetil-bromid reakciójával állítjuk elő. 11. példa 12. példa 4,42 g 7-(merkapto-acetil-amino)-3-[(l ’-etil-l ’,- 2’,3’,4’-tetrazol4’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 70 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,8 ml trietil-amint. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadjuk 0,87 g cisz-|3-klór-akrií-nitril 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát. 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, a szürletet vízzel mossuk, megszárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Dietil-éterrel eldörzsöljük a maradékot, ily módon 3,6 g, 80—83 °C-on bomlás közben olvadó, a mikroanalízis, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, UV-, IR- és NMR-spektrum adatai szerint az 1. példában leírttal azonos 7-[/3-ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3- -[(1 ’-etil-l’, 2’, 3’,4’-tetrazol-5’-il> -tiometil] 3-cefem4-karbonsavat nyerünk. Megfelelően helyettesített anyagokból kiindulva, és a fent leírttal analóg módon eljárva ugyancsak előállíthatjuk a jelen példát megelőző példákban leírt vegyületeket. 13. példa 0,81 g /3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioecetsav 40 ml acetonitril és 10 ml dimetil-formamid elegyével készült oldatához 0,7 ml trietil-amint és 2 csepp N-metil-morfolint adunk. Az oldatot 0- + 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,61 ml pivalinsav-klorid 10 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet félórán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd körülbelül 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 1,9 g 7-amino-3-[(8’-amino-tetrazolo[1,5-b]- j»ridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 0,5 ml trietil-amin és 0,420 g nátrium-hidrogén-karbonát 80 ml 50%-os vizes acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át hűtés mellett, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, utána kis térfogatra betöményítjük, és a maradék oldathoz vizet adunk. Etil-acetátot rétegezőnk fölé, és az elegy pH-ját 40%-os foszfoisav-oldattal 2-re állítjuk. Az oldatlan részeket kiszüljük, elválasztjuk az etil-acetátos fázist, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ily módon nyert nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve, majd aceton és metanol elegyével kevertetve tisztítjuk, ily módon, 1,6 g (60,5%) 7- [ß-karbox amido-( cisz)-e tilén-tioacetil-aoúno]-3-[(8’-amino-tetrazolo[l,5- -b ]-piridazin-6 ’-ü)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk, op.: 165—170 °C (bomlik). Analízis Ci 7Hi 7N90sS3-ra számított: C = 39,00% H = 3,28%, N = 24,10%, S = 18,40%, talált: C =38,61%, H = 3,42%, N =23,73%, S =18,10%. UV-spektrum (7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban): Xmax =271 niM, =580, vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke: 0,29 (futtató elegy : kloroform : metanol : hangyasav = 160 : 40 : : 20), IR-spektrum (KBr): t’N-H aminocsoport 3380, 3280, 3160 cm-1, vC=O /3-1 aktám 1765 cm-1, i>C=0 konjugált amid 1660 cm“1, ^NHí a heterogyűrün 1570 cm“1, C-N+°N-H szekunder amid 1570-1530 cm 1, NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxidban), ppm egységekben: 3,68 (2H, q, 2-CH2-) 3,73 (2H, s, -S-CH2-CO-) 4,31 (2H, q, 3—CH2) 5,10 (1H, d, 6—H) 5,63 (1H, d-d, 7-H) 5,94 (1H, d, —CO-CH=) 6,39 (1H, s, 7-H a piridazin-gyűrün) 6.97 (1H, d, =CH—S) Jch=ch(císz) = 10 Hz 7,16 (2H, d, -CO-NH2) 7.98 (2H, széles s, 8-NH2 a piridazin-gyűrűn) 9,2 (1H, d, -CO-NH). 14. példa Megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használva, és a 13. példában leírt módon eljárva nyeljük a következő vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
