178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
23 179918 24 7-[f?-Ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3- -[(5 ’-0-karboxi-etilén-l ’,3 ’,4’-tiadiazoí-2’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7-[|3-Ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(5’-ß-karboxi-etil-l’,3’,4’-tiadiazol-2’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7-[|3-Ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino}-3--[(S’-ureido-l’^á’-tiadiazoW’-il)--tiometil]-3-cefem-4-karbon8av. 4, példa 2,88 g 0-ciano-(cisz)-etilén-tioecetsav és 2,8 ml trietil-amin 120 ml vízmentes acetonnal készült oldatához néhány csepp N-metil-morfolint adunk. Utána -10 °C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben 2,44 g pivalinsav-klorid 30 ml vízmentes acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet félórán át -10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadjuk 6,80 g 7-ammo-3-[(5’-amino-l’,3’,4,-tiadiazol-2’-il)- tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 2,8 ml trietil-amin 240 ml 50%-os vizes acetonnal készült oldatát. Ezután —20 °C hőmérsékletre hűtjük az elegyet, és félórán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, etil-acetátot rétegezünk fölé, és az elegy pH-ját 40%-os foszforsav-oldattal 2,5-re állítjuk. Az dóhatatlan részeket kiszűrjük, és elválasztjuk az etilacetátos részt. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és kis térfogatra betöményítjük. Dietil-étert adunk a maradékhoz, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel kevertetjük, majd ismét kiszűrjük. Dy módon 5,64 g (60%) 7-[(3-ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(5’-amino-l ’,3’,4’-tiadiazol- 2’-il)-tiometil]-3-cefem-4- -karbonsavat nyerünk, op.: 135-138 °C (bomlik). Analízis Ci5Hi4N604S4-re számított: C =38,28%, H = 3,00%, N= 17,86%, S =27,26%, talált: C = 38,37%, H = 3,25%, N= 17,48%, S =27,26%. UV-spektrum (7,4-es pH-jű foszfát-puffer oldatban) \nax = 273 mp, Ej^m =434, Vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,32 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav = 160 : 40 : : 20), IR-spektrum (KBr): pC=N kojugált 2225 cm-1, vC=0 j3-laktám 1770 cm"1, vO=0 karbonsav 1670 cm"1, i>C—N+őN—H szekunder amid 1550 cm-1 5. példa 0,72 g 6-ciano<cisz)-etilén-tioecetsav és 0,70 ml trietil-andn 40 ml vízmentes acetonnal készült oldatához néhány csepp N:metü-morfolint adui*. Az oldatot 0°C és +5°C közötti hőmérsékletre hütjük, és kevertetés közben hozzáadjuk 0,61 ml pivalinsav-kloiid 10 ml vízmentes acetonnal készült oldatát. Félórán át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük az elegyet. majd körülbelül 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 1,90 g 7-amino-3- -[(8’-amino-tetrazolo [ 1,5-b ]piridazin-6 5-il)-tiometil ]- 3-cefem-4-karbonsav és 0,7 ml trietil-amin 80 ml 50%k)s vizes acetonnal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 órán át 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, etil-acetátot rétegezünk fölé, és az elegy pH-ját 20%-os kénsav-oldattal 2-re állítjuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kevés etil-acetáttal eldörzsöljük, ily módon 1,25 g (50%) 7-[0-ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(8’-amino-tetrazolo[ 1,5-b]-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefern-^-karbonsavat nyerünk, op.: 170-175 °C (bomlik). Analízis Ci 7Hj 5 N9 O4 S3 -ra számított: C =40,38%, H = 2,92%, N =25,00%, S =19,00%, talált: C = 39,80%, H = 3,06%, N =24,60%, S =18,40%. UV-spektrum (7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban): ßmax = 272 itiß, E1 cm = 640, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,56 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav = 160 :40 : : 20), IR-spektrum (KBr): »>C=N konjugált 2210 cm"1, vC=0 0-laktám 1770 cm"1, i'N—H 3300, 3150 cm"1, vN—H aminocsoport 1630 cm"1 NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxidban), ppm egységekben: 3,68 (2H, q, 2-CH2) 3,73 (2H, s, -S-CH2-CO) 4,31 (2H, q, 3—CH2) 5,10 (1H, d, 6—H) 5,63 (1H, d-d, 7—H) 5,72 (1H d, NC—CH=) 6,39 (1H, s, 7—H a piridazin-gyürűn) 7,67 (1H, d, =CH—S) Jch=ch(cí*z) = 11 Hz 7,98 (2H, széles s, S-NH2 a piridazin-gyfirűn) 9,2 (1H, d, -CO-NH). 6. példa Megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használva, és az 5. példában teírt módon eljárva nyeljük az alább felsorolt vegyűleteket: 7-[0-dano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3- -{(tetrazdo[l ,5-b j-piridazin-őMl)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
