178886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-indazol-származékok előállítására
3 178886 4 oszlopkromatográfiásan szétválaszthatjuk, (te általában szétválasztás nélkül használjuk ezeket. Az így előállított I általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Rj benziloxicsoport, katalitikus redukciónak alávethetjük, például palládium-szén jelenlétében, szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, stb., szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten, s így a megfelelő hidroxidokat állítjuk elő. Kívánt esetben az előállított vegyület anionját, például ioncserélő gyantán végzett kezeléssel másfajta anionra kicseréljük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jó hörgőtágító hatással rendelkeznek anélkül, hogy a szívműködést kimutathatóan károsan befolyásolnák. Ezért a vegyületek mint gyógyszerek használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek a szokásos eljárásokkal gyógyszerkészítményekké készíthetők ki. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 1. példa a) 30 g 5-benziloxi-indazolt 150 ml dimetilformamidban feloldunk, az oldathoz 6,7 g 50%-os nátriumhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután az oldatot jeges hűtés közben 30 g l-bróm-3-klór-propánt tartalmazó 150 ml dimetilformamidhoz csepegtetjük, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az alkalmazott oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, így 16 g l-(3’-klór-pTopil)-5-benziloxi-indazolt (olvadáspont 65-66 °C) és 4,5 g 2-(3’-klór-propil)-5-benziloxi-indazolt (olvadáspont 97—98°) kapunk. b) az a) pont szerint előállított, 15 g l-(3!-klór-propil)-5-benziloxi-indazolt melegítéssel megolvasztunk. A terméket lehűtjük, így megszilárdul, és a szilárd terméket szétválasztjuk, acetonban szuszpendáljuk, és szűrjük. így 14,5 g 2,3-dihidro-7- -benziloxi-lH-pirazolo [1,2-ajindazolium-kloridot kapunk. A terméket izobutanolból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 166-168°. A termék analízise a Cj 7Hj 7N20C1 képletre: számított: C = 67,88%, H =5,70%, N = 9,31%, talált: C = 67,73%, H =5,85%, N = 9,17%. 2. példa Az la) példa szerint előállított, 3,5 g 2-(3’-klór-propil)-5-benziloxi-indazolt az lb) példa szerint kezelünk, így 3 g 2,3-dihidro-7-benziíoxi-lH-pirazolo [1,2-ajindazolium-kloridot kapunk. A terméket az 1. példa szerint előállított vegyülettel összekeverve, az olvadáspont csökkenése nem tapasztalható. A termék IR és MMR-spektruma is azonos az 1. példa szerinti termékével. 3. példa Az h és 2o példa szerint előállított, 6 g 2,3-dihidro-7-benziloxi-1 H-pirazolo [ 1,2-a]indazolium-kloridot 100 ml metanolban feloldunk, és az oldathoz 0,6 g 10%-os palládium-szén katalizátort adva katalitikusán redukáljuk* 3,5 g 2,3-dihidro-7-hidroxi-l H-pirazolo [1,2-ajindazolium-kloridot kapunk, amit izobutanolból átkristályosítunk, így a termék olvadáspontja bomlás közben 278—279 °C. A termék analízise a 0Hi i N2OCl képletre: számított: C = 57,01%, H =5,26%, N = 13,30%, talált: C = 57,16%, H =5,21%, N = 13,18%. 4. példa 10,4 g 5-metil-3-fenil-indazolt 60 ml dimetilformamidban feloldunk, az oldathoz 2,5 g 50%-os nátriumhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges hűtés közben 25 g 1,3-dibróm-propánt tartalmazó 20 ml dimetilformamidhoz csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keveréket 120 ml xilollal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, és acetonnal mossuk, így 9,2 g 2,3-dihidro-7-metil- 9-fenil-lH-pirazolo[l,2-a]indazolium-bromidot kapunk. A terméket izobutanolból átkristályosítjuk, így olvadáspontja bomlás közben 237—241°. A termék analízise a C, 7H17N2Br képletre: számított: C = 62,02%, H = 5,20%, N = 8.51%, talált: C = 61,80%, H =5,27%, N = 8,36%. 5. példa 400 g 5-metil-3-fenil-indazolt 1 liter toluolban és 600 ml 1,3-dibróm-propánban feloldunk, és az oldathoz 40 g trietilbenzil-ammóniumkloridot és 800 ml 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A keveréket 60 -on keverés közben 30 percig melegítjük, és a képződött szerves fázist elkülönítjük. Ezt a fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd 3 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A csapadékot kiszűrjük, és toluollal mossuk. 319 g 2,3-dihidro-7-metil-9-fenil- lH-pirazolo{l,2-a]indazolium-bromidot kapunk. A terméket vízből átkristályosítjuk, így bomláspontja 239° Az analízis eredménye a Ca7H17N2Br • 1/2 H20 képletre: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
