178808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin-mono-foszfát-származékok előállítására
3 178808 4 való reagáltatása után a reakcióelegyből el kell távolítanunk a szabad halogéneket enyhe körülmények között végzett hidrolízissel. A hidrolízist lefolytathatjuk például mólekvivalensnyi vízzel, adott esetben vízzel elegyedő szerves oldószer, például alkohol jelenlétében, Foszfor-oxi-halogerúdként célszerűen foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk, előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) képletű 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint trialkil-foszfát jelenlétében reagáltatjuk a foszfor-oxi-kloriddal, célszerűen 0 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten. A találmány szerint előnyösen úgy is eljárhatunk, hogy a (II) képletű kiindulási anyagot vízmentes piridin jelenlétében reagáltatjuk foszfor-oxi-kloriddal. A (II) képletű 9-(2-hidroxi-etoxi-metil-guanint, amely kiindulási vegyület az (I) általános képletű vegyületek előállításához, a 833 006 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek segítségével állíthatjuk elő. A találmány szerinti (b) eljárás értelmében a (III) általános képletű vegyületet úgy alakítjuk át az (I) általános képletű termékké, hogy a halogénatomot jelentő G szubsztituenst szelektív ammonolízissel aminocsoportra cseréljük. Ez a módszer más, önmagukban ismert eljárásokkal együtt megtalálható a „Heterocyclic compounds — Fused Pyrimidines Part II Purines” című kiadványban (szerkesztő Brown, D. J., kiadó Wiley—Interscience, 1971). A (III) általános képletű vegyületek szintén kiindulási anyagok az (I) általános képletű vegyületek szintézisében, és lényegében a találmány szerinti (a) eljárással analóg módszerrel állíthatók elő olyan kiindulási vegyületekből, amelyek viszont 833 006 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel készíthetők. A 9 - ( 2 - hi droxi-etoxi-metil)-guanin-monofoszfát gyógyászatilag alkalmas sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a savas alakban jelenlevő monofoszfátot a kívánt kationt, előnyösen nátrium-, kálium-, ammonium-, kalcium-, lítium«, magnézium- vagy alumíniumiont tartalmazó bázis, például fémhidroxid, fémhidrogénkarbonát vagy fémkarbonát ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk. A gyógyászatilag alkalmas sókat úgy is előállíthatjuk, hogy a 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin-monofoszfát valamely sóját a kívánt kationt tartalmazó só oldatával, célszerűen vizes oldatával kezeljük. Eljárhatunk például olyan módon, hogy a 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin-monofoszfát báriumsóját vizes szuszpenzióban nátrium-szulfáttal kezeljük. A bárium a rendkívül oldhatatlan bárium-szulfát alakjában kiválik, és az oldatban visszamarad a 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin-monofoszfát-nátriumsó. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Vivőanyagokként olyan szilárd, folyékony vagy gázhalmazállapotú anyagokat alkalmazhatunk, amelyek egyébként közömbösek, gyógyászati célokra elfogadhatók és az aktív komponenssel összeférhetők. A gyógyszerkészítmény lehet orálisan, parenterálisan vagy rektálisan beadható, s lehet helyileg alkalmazható, például kenőcs, krém, aeroszol, por, szemvagy orrcsepp alakjában, attól függően, hogy a gyógyszerkészítményt belső vagy külső vírusos fertőzés leküzdésére kívánjuk-e alkalmazni. Belső fertőzések esetén az (I) általános képletű vegyületet 0,1—250 mg dózisban adagoljuk testsúly kilogrammonként, a W és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületre számolva, célszerűen azonban 1,0—50mg/kg dózisban alkalmazzuk. A vegyületet humán célokra dózisegységet tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában használjuk, és egy vagy több dózisegységet adunk be naponta néhány alkalommal. Az egységnyi dózisú gyógyszerkészítmény 1-800 mg, célszerűen 1— —250 mg, előnyösen 10—200 mg hatóanyagot tartalmaz. Parenterális beadáshoz vagy helyi alkalmazáshoz, például cseppek alakjában szemfertőzésekhez az (I) általános képletű vegyületeket vizes oldatban használjuk, általában 1 —100g/l, előnyösen 1—70 g/1, különösen előnyösen 2—50 g/1 koncentrációban. A szem vagy más külső testszövet, például a száj vagy a bőr fertőzése esetén az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen oldat, kenőcs vagy krém alakjában alkalmazzuk helyileg. A gyógyszerkészítmények koncentrációja általában 0,1—10%, előnyösen 0,3—6%, különösen előnyösen 3%. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa 9-(2-Hidroxi-etoxi-metil)-guanin-monofoszfát 0,02 g 2-klór-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-hipoxantin 0,3 ml trietil-foszfáttal készített és —8 °C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben egy részletben hozzáadunk 0,03 ml foszfor-oxi-kloridot. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy 30 perc alatt 0 °C-ra melegedjen fel, majd további 40 percig keverjük 0 °C-on és 50 percig +5 °C-on. A reakcióelegyet jégre öntjük, és a pH értékét 7-re állítjuk be 2 n kálium-hidroxid oldattal. A kapott oldatot 2 x 2 ml kloroformmal extraháljuk, a vizes fázis pH-értékét 8-8,5-re állítjuk be 2 n kálium-hidroxid oldattal, majd 0,105 g bárium-acetátot adunk hozzá. A kivált bárium-foszfátot szűrjük, és a szűrlethez nagy feleslegben vett etanolt adunk. A kivált nyers 2-klór-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-hipoxantin-monofoszfát-báriumsót szűrjük és etanolban szuszpendáljuk. Az etanolos szuszpenziót ezután néhány percig vízfürdőn melegítjük, lehűtjük és szűrjük. A csapadékot vízmentes éterrel mossuk, és szárítjuk. 0,026 g 2-klór-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-hipoxantin-monofoszfát-báriumsót kapunk. 0,007 g 2-klór-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-hipoxantin-monofoszfát-báriumsót 0,5 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 0,00396 g ammónium-szulfátot. Az elegyet 15 percig kevejjük környezeti hőmérsékleten, majd jeges fürdővel lehűtjük. A kivált bárium-szulfátot szűrjük, 1 ml vízzel és 10 ml etanollal mossuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
