178748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-5-metanolok és kinolin-3- metanolok imidazolil- etoxi-származékainak előállítására
5 178748 6 2. példa 2,4-Diklór-6-metil-5 -/[ 1 -(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il)-etoxi]-metil/-piridin-hidroklorid Az 1. példa szerint eljárva, de a 2,4-diklór-piridin -5-karbonsav-etilészter helyett 0,3 ml 2,4-díklór-6 -metil-piridin-5-karbonsav-etilésztert használva 2,4-di ldór-6-metil-5-/[ 1 - (2,4-diklór-fenil)-2-( lH-imidazol-1 -il)-etoxi]- metil/-piridint és hidrogénkloridját kap juk. Olvadáspontja 225—260°, a nitráté 121—122 3. példa 4,6-Diklór-3-/[ 1 -(2,4-diklór-fenil)-2- -( 1 H-imidazol-1 -il)-etoxi]-metil/-kinolin-hidroklorid a) 4,6-Diklór-kinolin-3-karbonsav-etilészter 45,2 g (0,18 mól) 6-klór-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilészter és 250 ml tionil-klorid keverékét 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a fölös tionil-kloridot vákuumban kiűzzük, a maradékot 200 ml vízzel kezeljük, és az észtert éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék 4,6-ddklór-kinolin-3-karbonsav-etilésztert petroléterrel eldörzsöljük, (40—60 °C), leszűrjük, és szárítjuk. Kitermelés: 45,3 g (93%). Olvadáspontja 87-88 °C. b) 4,6-Diklór-kinolin-3-metanol 27 g (0,1 mól) 4,6-diklór-kinolin-5-karbonsav-etilésztert 600 ml, vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. A lombikon nitrogéngázt vezetünk át, és keverés és 0°-ra való hűtés közben apránként 2,4 g lítiumot adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 0—5 °G fölé. A reakcióelegyet további 5 óra hosszat keverjük, majd 2,5 ml vizet, 2,0 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és újra 9 ml vizet adunk hozzá. A kivált szervetlen savakat kiszűrjük, és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradék olajat kevés benzolban oldva, hűtőszekrénybe tesszük. 4,6-Diklór-kinolin-3-metanol kristályosodik ki, ezt kiszűijük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 12,5 g (55%). Olvadáspontja 182°. c) 3-Klór-metil-4,6-diklór-kinolin 11 >4 g (0,05 mól) 4,6-diklór-kinolin-3-metanolt részletekben 150 ml tionil-kloridhoz adunk, és a reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot leszűrjük, és a fölös tionil-kloridot forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, leszűrjük, újra vízzel mossuk, és exszikkátorban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 3-Klór-metrl-3,6-diklór-kinolrnt kapunk. Kitermelés: 11,5 g (93,5%). Olvadáspontja 102—105 °C. A cildohexánból való átkristályosítás nem változtatja meg az olvadáspontot. d) 4,6-Diklór-3-/[ l-(2,4-diklór-fenil)-2- -( 1 H-imidazol-1 -il)-etoxi]-metil/-kinolin-hidroklorid Keverővei, visszafolyató hűtővel és gázbevezető csővel felszerelt háromnyakú lombikba 14,8 g (0,37 mól) nátrium-hidroxidot és 25 ml vizet töltünk. A lombikban nitrogéngázt áramoltatunk át, s eközben a reakcióoldatot 45 °C-ra hűtjük, majd 3,85 g (0,015 mól) l{2,4-diklór-fenil>2{lH-imidazol-l-il)-etanolt [előállítását lásd a J. Med. Chem. 12, 784 (1969) folyóiratban], 0,25 g benzil-trimetil-ammóniumkloridot és 25 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az 50 C-ra felmelegített reakcióelegyhez előmelegített csepegtetőtölcsérből 3 percen belül hozzáadjuk 3,6 g (0,015 mól) 3-klór-metil-4,6-diklór-kinolin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 óra hosszat vízfürdőn, 60 °C-on erőteljesen keverjük, majd a meleg reakcióelegyet elválasztótölcsérbe öntjük, és az oldó, vizes nátrium-hidroxid-oldatot 10 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az egyesített tetrahidrofurános réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószer eltávolítása után visszamaradt olajat éterrel extraháljuk, aktívszénnel kezeljük, és leszűrjük. A szabad bázis oldatához éteres sósavat csepegtetünk, a kivált 4,6-diklór-3-/[2,4- -diklór-fenil>2-( 1 H-imidazol-1 -il)- etoxi]-metil/-kino- Kn-hidrokloridot kiszűrjük, vákuum-exszikkátorban megszárítjuk, és vízmentes etanolból átkristályosítjuk, kitermelés: 1,9 g (25%). Olvadáspontja: 148-150 °C. 4. példa 4,7-DUdór-3-/[ 1 -(2,4-diklór-fenil>2- -( 1 H-imidazol-1 -iiyetoxi]-metil/-kinolin-hidroklorid a) 4,7-Diklór-kinolin-3-karbonsav--etilészter 30 g (0,12 mól) 7-klór-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert (olvadáspontja 299—301°) és 250 ml foszforoxikloridot négy és fél óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A fölös foszforoxiklorid eltávolítása után a maradékot vízzel eldörzsöljük, és éterben feloldjuk. Az éteres oldatot 5%-os vizes nátrium-karbonát oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradék 4,7-dildór-kinolin-3-karbonsav-etilésztert 40-60 °C-on forró petroléterrel eldörzsöljük, leszűrjük, és megszárítjuk, kitermelés: 22 g (68%), olvadáspontja: 81—82 °C. b) 4,7-Diklór-kinolin-3-metanol Az 10) példa eljárását követve, 21 g (0,08 mól) 4,7-diklór-kinolin-3-karbonsav-etilésztert 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,9 g litiumalumíniumhidriddel reagáltatunk. 8,4 g (46%) 4,7-diklóp -kinolin-3-metanolt kapunk, olvadáspontja 144-145 ° (etilacetátból kristályosítva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
