178747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomást csökkentő, szinergetikus gyógyszer készítmények előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 178747 Bejelentés napja: 1978. XII. 22. (SU-1000) Nemzetközi osztályozás: A 61 K 31/40, A 61 K 31/54, Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1977. XII. 27. (864 428) A 61 K 31/34 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1981. IX. 28. ("■ ' ! « y HIVATAL Megjelent: 1983. VI. 30. v. Feltalálók: Szabadalmas: Horovitz Zola P. vegyész, Princeton, Rubin Bemard vegyész, Lawrence E. R. Squibb and Sons, Inc., Township, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás magas vérnyomást csökkentő hatású, szinergetikus gyógyszerkészítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás magas vérnyomást csökkentő vagy gyógyító olyan új, szinergetikus gyógyszerkészítmény előállítására, amely (D-3-merkapto-2-metil-propanoil)- L-prolin és 6-klór-3,4-dihidro-7-szulfamoil-2H-l,2,4-benzotiadiazin- 1,1-di- 5 oxid vagy 4-klór-N-(2-furil-metil)-5-szulfamoil- antranilsav 1 :2-12 : 1 súlyarányú keverékét tartalmazza szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt. A 4 046 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a Science 196, 441—443 10 (1977) közleményben ismertették, hogy - többek között - a (D-3-merkapto-2-metil- propanoil)-L-prolin gátolja az angiotenzint átalakító enzim működését, amely szerepet játszik az angiotenzinogén -*• renin -*■ angiotenzin I -*• angiotenzin II átalaku- 15 lási mechanizmusban és a magas vérnyomást hatékonyan csökkenti vagy gyógyítja. Azt találtuk, hogy ez a vegyülettípus 0,1—100mg/kg napi perorális adagban alkalmazható és leghatékonyabb akkor, ha a teljes napi adag 60-600 mg. Az ilyen határok 20 közötti adag lényegesen csökkenti az artériás vérnyomást, és az adag növelésével a legtöbb esetben a hatás csekély, vagy további csökkentése nem is érhető el. Bár bizonyos peptidekről, például a teprotidról közölték, hogy angiotenzint átalakító en- 25 zimhatásuk van, ezek üyen célra gyakorlatilag nem használhatók költséges voltuk miatt és különösen azért, mert perorálisan adagolva hatástalanok [Rubin és munkatársai, Journ. Pharm. Exper. Ther., 204, 271—280 (1978)], [Laffan és munkatársai, Journ. 30 2 Pharm. Bxper. Ther., 204, 281-288 (1978)], [Brit. Med. Journ., 2 (6141), 866 (1978)]. A magas vérnyomást gyakran diuretikumok adagolásával is kezelni szokták. Ha a kezelés egyedül vérnyomáscsökkentő szerrel történik, akkor ez jellegzetesen a nátrium és víz kiegyenlítő visszatartását eredményezi, amit a diuretikum egyidejűleg történő adagolásával akadályoznak meg [Wollam és munkatársai: Drugs 14, 420-460 (1977)]. A (D-3-merkapto-2-metil-propanoil)-L-prolin önmagában való adagolása azonban nem eredményezi a nátrium és víz visszatartását, és ténylegesen nátriumurézist és diurézist okozhat [Bengis és munkatársai: Circulation Research 43, (-45-1-53 (1978)]. Ezért nem lenne várható, hogy a (D-3-merkapto-2-metil-propanoil)-L-prolin vérnyomáscsökkentő hatását a diuretikum fokozza. Kimutattuk azonban, hogy a diuretikumnak az említett L-prolin-származékkal együtt való adagolása szinergetikusan hatásosabb, mint egyedül való alkalmazása. A vegyületnek egy diuretikummal a találmány szerinti kombinálása lehetővé teszi, hogy a vérnyomás lényegesen nagyobb mértékben csökkenjen, mint amit elfogadható adagjának önmagában való beadásával el lehet érni, továbbá azonos hatáshoz kisebb adag szükséges. A (D-3-merkapto-2-metil-propanoil)-L-prolint a 4 046 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A második alkotórészként használt 6-klór-3,4-dihidro-7-szulfamoil-2H-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid 178747
