178747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomást csökkentő, szinergetikus gyógyszer készítmények előállítására
3 178747 4 (nemzetközi szabad neve hidroklórtiazid) és 4-klór-N-(2'furil-metil)-5-szulfamoil-antranilsav (nemzetközi szabad neve furoszemid) ismert vegyületek, és az irodalomban leírt módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerint a (D-3-merkapto-2-metil-propanoil>L-prolin és a hidroklórtiazid vagy furoszemid kombinációját a magas vérnyomásban szenvedő emlősöknek olyan hatékony mennyiségben adagoljuk, ami teljes napi adagként 30—600 mg, előnyösen 30-300 mg (D-3-merkapto-2-metil-propanoil)-L-prolint és 15—300 mg, előnyösen 15-200 mg hidroklórtiazidot vagy furoszemidet tartalmaz. Az ilyen teljes napi mennyiséget egyetlen adagban vagy napi 2—4 részadagban lehet beadni. Általában előnyös a naponta háromszori vagy négyszeri adagolás. A naponta háromszori adagolásnál az előnyös adagmennyiség 10-100 mg említett prolin-származék és 5-75 mg vizelethajtó szer, és naponta négyszeri adagolásnál előnyös 5-125 mg prolinszármazék és 2.5- 50 mg vizelethajtószer. Előnyös a perorális beadás. A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint a hatóanyagokat perorális beadásra alkalmas olyan gyógyszerkészítmény, például tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió alakjában állíthatjuk elő, amely mindkét hatóanyag hatásos mennyiségét fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazza. Az egységnyi adagban a hatóanyagok, azaz a prolinszármazék és a vizelethajtószer súlyaránya 1 : 2 és 12:1 között, előnyösen 2,5 :1 és 10 :1 között lehet. Általában 10—200 mg prolin-származék és 2.5- 100 mg második alkotórész könnyen alakítható gyógyszerkészítménnyé. Különféle nagyságú, például 50-700 mg súlyú tabletták készíthetők, ezek a hatóanyagokat a fent leírt határokon belül tartalmazzák, a többi anyag fiziológiailag elfogadható vivőanyagból vagy az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő egyéb anyagból áll. Ezeket a tablettákat természetesen töredék-adagokra is fel lehet osztani. Hasonlóképpen alakíthatunk ki zselatin-kapszulákat. Folyékony készítményeket is előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagok kombinációját farmakológiailag elfogadható szokásos folyékony vivőanyagban oldjuk, vagy szuszpendáljuk oly módon, hogy 1-4 kávéskanálnyi folyadékban a kívánt adagmennyiséget kapjuk. Az ilyen alakban levő készítményeket a betegnek naponta 1-4 adagban lehet beadni. A találmány egy másik megvalósítása értelmében abból a célból, hogy pontosabban lehessen az adagolás módját szabályozni, a hatóanyagokat különálló adagegységekként ugyanazon időpontban vagy gondosan megszabott időközökben egymástól elkülönítve adhatjuk be. Mivel az adagolás szabályozott módja következtében helyreáll és megmarad a vérnyomásszint, ugyanolyan eredmény érhető el a két hatóanyag együttes jelenlétével. A két hatóanyagot a fent leírthoz hasonló módon különálló adagegységekként egymástól elkülönítve állíthatjuk elő. Kényelmesebbek és ezért előnyösek az I általános képietű vegyületnek és a vizelethajtószernek állandó összetételű kombinációi, különösen a perorális adagolásra szánt tabletták és kapszulák esetében. A találmány szerinti készítmények előállítására a fent leírt mennyiségű hatóanyagokat a szolig gyógyszerészi gyakorlatnak megfelelően fiziológiaiig elfogadható vivőanyaggal, tablettamasszával, töltőanyaggal, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszenei stb. keverve, a megfelelő egységnyi adaggá dolgozzuk fel. A tablettákba bekeverhető segédnyagok közül példaként megemlítjük a kötőanyagokat, például tragantmézgát, arabmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, a tablettamasszát, például a dikalciumfoszfátot vagy a cellulózt, a szétesést elősegítő szert, például a burgonyakeményítőt, alginsavat, kukoricakeményítőt, stb., a csúsztatóanyagot, például a sztearinsavat vagy magnéziumsztearátot, édesítőszert, például szacharózt, tejcukrot vagy szacharint, ízesítőszert, például narancsízt, mentát, gaultériaolajat, cseresznyeízt. Ha a készítmény kapszula alakú, akkor a fenti típusú anyagokon kívül folyékony vivőanyagot, például zsíros olajat is tartalmazhat. Bevonatként vagy az egységnyi adag fizikai alakját másképpen módosító különféle, egyéb anyagokat szintén használhatunk. A tablettákat és kapszulákat például sellakkal, cukorral vagy mindkettővel bevonhatjuk. A szirup vagy elixir a hatóanyagot vivőanyagként vízzel, alkohollal vagy más hasonlókkal, oldódást elősegítő szerként glicerinnel, édesítőszerként szacharózzal, tartósítószerként metil- és propilparabénnel, valamint színezőanyaggal és ízesítőszerrel, például cseresznyeízzel vagy narancsízzel együtt tartalmazhatja. A fent leírt hatóanyagok közül sok általánosan ismert, farmakológiailag elfogadható sókat, például alkálifémsókat és egyéb szokásos bázisok sóit vagy savaddíciós sókat stb. alkothat. Ezért, amikor az alapanyagokra hivatkozunk, mindenkor beleértjük az alapvegyülettel lényegileg egyenértékű szokásos sókat is. A következő példák a találmányt szemléltetik, és különösen előnyös készítményeket írnak le. 1. példa Tabletták Egy tabletta tartalma: mg (D-3-merkapto-2-metil-propanoil)-L-prolin 100 Avicel (mikrokristályos cellulóz) 100 Hidroklórtiazid 12,5 Tejcukor H3 Kukoricakeményítő 12,5 Sztearinsav 2,0 350,0 mg 6000 tablettát a megfelelő mennyiségű alapanyagokból úgy állítunk elő, hogy a (D-3-merkapto-2-metilpropanoil)-L-prolinból, Avicelből és a sztearinsav egy részéből granulátumot készítünk. A granulátumot megőröljük, 2-es szitán átszitáljuk, majd a hidroklórtiaziddal, tejcukorral, kukoricakeményítővel és a sztearinsav maradékával összekeverjük. A keveré-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
