178715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[Óamino-(1,3ditiin-5il)-acetamido]-4-metil-cef- 3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
13 178715 14-5-tia-l-aza- bidklo[4,2,0]-2-oktént kapunk. A vegyület jellemző adatai azonosak a 2. példában kapott termékével. 4. példa Az 1. példa szerint előállított 18,7 g 7-[D,L-a-terc-butoxikarbonilamino- (l,3-ditiin-5-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4, 2,0]-2-oktént 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadjuk 7,45 g difenil-diazometán 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és 16 óra hosszat 20°-on keverjük, majd 20 Torr nyomáson, 30°-on bepároljuk. A maradékhoz 350 ml etilacetátot adunk, a szerves réteget 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 20 forr nyomáson, 30°-on be pároljuk; és a száraz maradékot 4,5 cm átmérőjű, 54 cm hosszúságú oszlopban levő 400 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást növekvő etilacetát-mennyiséget tartalmazó etilacetát-ciklohexán eleggyel végezzük (1000 ml 10 :90 térfogat-százalékos, 1000 ml 20 : 80 térfogatszázalékos és 1000 ml 25 : 75 térfogatszázalékos etilacetát-ciklohexán elegy). 100ml-es frakciókat szedve, a 35-45. frakciókat egyesítve és 20 Torr nyomáson, 30 °-on bepárolva, maradékként fehér hab alakjában 10 g 7-[D,L-a-terc-butoxikarbonüamino( 1,3-ditiin-5-il)-acetamido]-2-benzhidriloxikarbonil- 3-metil-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]-2-oktént kapunk. 13,6 g 7-[D,L-a-terc-butoxikarbonilamino-(l,3-ditiin-5-il)- acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza- bidklo[4,2,0]-2-oktént difenildiazometánnal észterezünk, és a kapott nyers terméket 6,6 cm átmérőjű, 73 cm hosszúságú oszlopban levő 1200 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálásra egymásután 1500 ml ciklohexán és etilacetát 90:10 térfogatszázalékos elegyét, 1500 ml ciklohexán és etilacetát 85:15 térfogatszázalékos elegyét, 1500 ml ciklohexán és etilacetát 75 :25 térfogatszázalékos elegyét, 1500 ml ciklohexán és etilacetát 70 : 30 térfogatszázalékos elegyét, 5000 ml ciklohexán és etilacetát 65 :35 térfogatszázalékos elegyét használjuk, és 250 ml-es frakciókat szedünk. A 35-37. frakciókat (65:35 térfogatarányú cildohexán-etilacetát eleggyel eluálva), egyesítve és bepárolva, 1,83 g 7-[D-o-terc-butoxikarbonüamino-(1,3-ditiin-5-il)- acetamido]-2-benzhidriloxikarbonü-3-metil-8-oxo-5- tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktént kapunk. 165 ml metanolból átkristályosítva, fehér kristályok alakjában 1,19 g terméket kapunk. A 38—40. frakciókból 3,09 g D és L alak-keveréket kapunk. A 41—45. frakciókat bepárolva és a kapott 3,09 g maradékot 150 ml etanolból átkristályosítva, fehér kristályok alakjában 2,01 g 7-[L-«-terc-butoxikarbonilamino- (l,3-ditiin-5-il)-acetamido]-2-benzhidriloxikarbonil- 3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4, 2,0]-2-oktént kapunk. 1,09 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-( 1,3-ditün-5-il)- acetamido]-2-benzhidriloxikarbonil-3-metil-8-oxo-5-tia- 1 -aza-bidklo[4,2,0]-2-oktént 1,3 ml anizol és 50 ml trifluorecetsav keverékében oldunk, a kapott oldatot 15 percig 20°-on keverjük, majd 0,5 Torr nyomáson, 30°-on bepároljuk. A száraz maradékot 5 ml etiíacetátban oldjuk, és az oldatot 40 ml izopropiléterbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva, 0,94 g fehér por alakú terméket kapunk. Ezt a terméket 20 ml víz és 10 ml 0,1 n sósav elegyébe oldjuk, a vizes fázist 15 ml etilacetáttal kétszer mossuk, majd keverés közben 15 ml OH_-alakban levő nedves Amberlite IR—45 gyantával addig keverjük, amíg a pH 5 körül nem stabilizálódik. A gyantát szűréssel elválasztva és a szüredéket Hofilizálva, 0,33 g 7-[D-a-amino(lr3-ditün-5-il)-acetamido]- 2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-bidklo [4,2,01-2-oktént kapunk. [a&° * + 128 ± 4* (c = 1,020, víz). A proton magmágneses rezonanda spektruma: S(ppm) (CF3COOH): 2,40 (s, 3-helyzetben CH3, 3H), 3,46 (s, cefém—CHj —S—, 2H), 3,55 (s, ditiin —CHî —S—, 2H), 4,06 (s, -S-CH2-S-, 2H), 5,15 (s, -CH-CO, 1H), 5,26 (d, J = 5Hz, 6-helyzetben H), 5,80 (d, J = 5 Hz, 7-helyzetben H), 7,06 (s, -CH=, 1H). Ennek a vegyületnek legkisebb bakteriosztatikus koncentrádója Staphylococcus aureus Smith törzzsel szemben 2/ig/ml és Staphylococcus aureus MB 9, Escherichia coli és Klebsiella pneumoniae törzsekkel szemben 15jug/ml. Hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként 1,99 g 7-fL-a-terc-butoxikarbonÜamino- (1,3-ditiin- 5 -il )-ace t am ido]-2-benzhidriloxikarboni]-3-metil-8- -oxa- 5 -tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]-2-oktént használva, 0,57 g 7-[L-a-amino(l,3-ditiin-5-il)- acetamido]-2 -karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktént kapunk. [aft0 =+ 120 ±2° (c = 1,012, víz). A proton magmágneses rezonancia spektruma: S(ppm) (CF3COOH): 2,43 (s,CH3 a 3-helyzetben, 3H), 3,43 (s, -CHj-S- cefém, 2H), 3,55 (s, —CHî—S— ditiin, 2H), 4,06 (s, —S-CH2—S—, 2H), 5,13 (s, -CH-CO, 1H), 5,26 (d, J = 5 Hz, H a I NC 6-helyzetben), 5,70 (d, J = 5 Hz, H a 7-helyzetben), 7,03 (s, —CH=, 1H). 5. példa 10 g D-a-terc-butoxikarbonilamino-(l,3-ditiin- 5-il)-ecetsav 100 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 11,3 g 7-amino-3-mctil-8- oxo- 2 -pivaloiloxi-metoxikarbonil-5-tia-1 - aza-biciklo[4, 2,0]-2-oktént és 7,1 g didklohexilkarbodiimidet. A reakdókeveréket 2 óra hosszat keverjük, majd megszűrjük, és a szüredéket 300 ml etilacetáttal és 500 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátriumszulfáton 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
