178715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[Óamino-(1,3ditiin-5il)-acetamido]-4-metil-cef- 3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
15 178715 16 szárítjuk, és aktívszén jelenlétében szűrjük. A szüredéket 20 Torr nyomáson, 30°-on bepároljuk, és a kapott maradékot 3,5 cm átmérőjű, 35 cm hosszúságú oszlopban levő 150 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást növekvő koncentráció- 5 ban etilacetátot tartalmazó etilacetát-ciklohexán elegyek egymásutánjával hajtjuk végre (500 ml 10—90 térfogatszázalékos, 500 ml 20—80 térfogatszázalékos, 500 ml 30-70 térfogatszázalékos, 2000 ml 40-60 térfogatszázalékos etilacetát-ciklo- 10 hexán elegyek), és 200 ml-es frakciókat szedünk. A 14-21. frakciókat egyesítve és 20 Torr nyomáson, 30°-on bepárolva, maradékként narancssárga hab alakjában 8 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(l ,3- -ditiin-5-il)- acetamido]-3-metil-8-oxo-2-pivaloiloxi- 15 -metoxi-karbonil-5-tia-l- aza-biciklo[4,20]-2-oktént kapunk. Az így előállított terméket 50 ml trifluorecetsavban oldjuk, az oldatot 15 percig 20°-on keverjük, majd 0,5 Torr nyomáson, 30°-on bepároljuk. 20 A maradékot 200 ml vízben oldjuk, és az oldatot 100 ml dietileterrel mossuk. A vizes fázis fölé 250 ml etilacetátot rétegelünk, és keverjük, majd keverés közben 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist 25 elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és aktívszén jelenlétében szűrjük. A szüredéket 20 Torr nyomáson, 30°-on 15 ml-re bepároljuk, a maradékhoz 100 ml dietilétert adunk, majd hozzácsepegtetünk 10 ml dieüléteres 2,7 n hidrogénklorid oldatot, és 30 10 percig keverjük. A kivált csapadékot szűrőn szívatással elválasztva, fehér por alakjában 4,8 g 7-[D-o-amino-(l ,3-ditiin-5-il)-acetamido]- 3-metil-2- -pivaloiloximetoxikarbonil-8-oxo-5-tia-1 -aza- biciklo[4,2,0]-2-oktén-hidrokloridot kapunk. 35 A proton magmágneses rezonancia-spektruma, ő(ppm), (DMSO-ban): 1,20 (s, -C(CH3)3, 9H), 2,05 (s, cefém, -CH3, 3H), 3,40 és 3,60 (2s széles, cefém és ditiin 2-SCH2-, 4H), 4,0 (s, -S-CHj-S-, 2H), 4,60 (Tn. -CH-N’, 1H), 5,20 40 I coo(d, Hs, 1H), 5,6 (m, -CHjCOO- és H7, 3H), 6,70 (s, -S—CH=—, 1H), 8,60 (m, -NH3+, 3H), 9,30 (d, -CONH-, 1H). 45 A 7-amino-3-metil-8-oxo-2-pivaloiloxi-metoxikarbonil- 5-tia-l-aza- -biciklo[4.2.0]-2-oktént az 1 951 012 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 50 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új 7-[a-amino(1,3-ditiin-5-il)-acetamidoJ- 3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok — ebben a képletben R karboxicsoportot vagy pivaloiloxi-metoxi-karbonilcsoportot jelent —, diasztereoizomerjeik, ezek keverékei, valamint sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a IV képletű, racém vagy optikailag aktív a-amino-(l,3-ditiin-5-il)-ecetsavat, amelynek aminocsoportja védett, vagy reakcióképes származékát egy V általános képletű 7-amino-3-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékkal reagáltatjuk — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és a karboxicsoport adott esetben védett —, kívánt esetben olyan I általános képletű vegyidet előállítására, amelynek képletében R pivaloiloxi-metoxi-karbonilcsoport, olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R karboxicsoport, észterezünk, adott esetben a diasztereoizomerek szétválasztása után a védőcsoportokat lehasítjuk, és a kapott terméket kívánt és lehetséges esetben sójává átalakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R pivaloiloxi-metoxi-karbonilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R karboxicsoportot jelent, és az aminocsoport védett, ismert módon észterezünk, majd az aminocsoport védőcsoportját lehasítjuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek diasztereoizomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyület diasztereoizomeijeit, amelyek amino- és karboxilcsoportja védett, keverékükből fizikai módszerekkel szétválasztjuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk, és a kapott diasztereoizomereket kívánt esetben sóvá átalakítjuk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű vegyületet vagy sóját diasztereoizomer alakban vagy ezek keverékeként - ebben a képletben R az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. 2 rajz, 11 képlet . A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824646 - Zrínyi Nyomda, Budapest 8
