178715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[Óamino-(1,3ditiin-5il)-acetamido]-4-metil-cef- 3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 178715 8 aureus Smith) ellen 2 és 15/ag/ml közötti koncentrációban, a penici'lin G-re lezisztens törzsek (Staphyloa ccjs au:cus MB 9) ellen 10 és 150/ig/ml közötti koncentrációban, a Streptococcus pyogenes Dig 7 ellen 0,125 és 1,5/ig/ml közötti koncentrációban, Escherichia coli Monod törzse ellen 2 és 30 pg/ml közötti koncentrációban, Klebsiella pneumoniae ellen 4 és 30 pg/ml közötti koncentrációban, Salmonella typhi ellen 1 és 8 Mg/ml közötti koncentrációban, Shigella flexneri ellen 1 és 8 pg/ml közötti koncentrációban és Proteus mirabilis ellen 5 és 20Mg/nd közötti koncentrációban bizonyultak hatásosaknak. A találmány szerint! vegyületek in vivő egerekben kísérletileg előidézett fertőzések kezelésében Staphylococcus aureus Smith (penicillinre érzékeny törzs) ellen 0,05 és 0,6 mg/kg közötti perorális vagy szubkután adagban és Escherichia coli ellen 1 és 6 mg/kg közötti perorális vagy szubkután adagban bizonvultak hatásosaknak. A találmány szerinti vegyületek egerekben még 2,5 glkg adagban is atoxikusaknak mutatkoztak. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében R karboxicsoportot jelent, és főleg az a vegyület figyelemreméltó, amelyben a cefalosporin-maghoz kapcsolódó aminosav D alakban van. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 13 g D,L-tt-terc-butoxikarbonilamino-(l,3-ditiin-5-il)-ecetsav 160 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 6,25 ml trietilamint. A reakciókeveréket —10°C-on hűtjük, hozzácsepegtetünk 5,8 ml klórhangyasav-izobutilésztert, 10 percig — 10°C-on keverjük, majd hozzáadjuk 9,54 g 7-amino-2-karboxí-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén 140 ml tetrahidiofurán, 140 ml víz és 6,25 ml trietilamin elegyével készült oldatát. A reakciókeveréket 0°-on 30 percig, majd 20°-on 90 percig keverjük. Az oldószereket 20 Torr nyomáson, 30°-on ledesztilláljuk, a maradékhoz 300 ml vizet és 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk, majd 500 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 500 ml etilacetát jelenlétében 4n sósavval 2,0 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 200 ml etilacetáttal újra extraháljuk. A két utolsó szerves fázist egyesítve, 150 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és aktívszén jelenlétében szűrjük. A szüredéket 20 Torr nyomáson, 30°-on bepárolva, fehér hab alakjában 18,7 g 7-[D,L-a-terc-butoxikarbonilamino- ( 1,3-ditiin-5-il)-acetamido]-2-karboxi-3- -metil-8-oxo-5-tia- 1 -azabiciklo[4,2,0]-2-oktént kapunk. 2,7 g 7-[D,L-a-terc-butoxikarbonilamino-(l,3-ditiin-5-il)-acetamido]- 2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l - -aza-biciklo- [4,2,0]-2-oktén 3 ml anizol és 15 ml trifluorecetsav keverékében feloldunk, és a kapott oldatot 20°-on 15 percig keverjük, majd 0,5 Ton nyomáson, 30°-on bepároljuk. A kapott száraz maradékot 15 ml etilacetátban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 100 ml izopropilétert. A kivált fehér csapadékot szűréssel elválasztva, fehér szilárd termék alakjában 2,4 g nyers D,L‘,a-amino-( 1,3-ditiin-5-il)-7-acetamido-2-karboxí-3- metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-trifluoracetátot kapunk. 11,9 g 7-[D,L-a-amino-(l,3-ditiin-5-il)- acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-trifluoracetát 500 ml desztillált vízzel készült oldatát 100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. A vizes fázist 50 ml OH "-alakban levő nedves Amberlite IR-45 gyantával addig kezeljük, amíg a pH 5,25 körül állandóvá nem válik (körülbelül 1 óra hosszat). A gyantát ezután szűréssel eltávolítva és a vizes fázist liofilizálva, 5,7 g 7-[D,L-a-amino-(l,3-ditiin-5-il)- acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo- 5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2- -oktánt kapunk. A vegyület jellemző adatai a következők: [a]p° =+131,2 ±2° (c = 0,98, víz) Infravörös spektrumának jellemző sávjai: 3300-2200 cm"1 (NH amid és NH3) 1755 cm-1 (/3-laktám karbonilja) 1685 cm"1 : -CONH-, 1575 cm"1 : -COOH. A D,L-a-terc-butoxikarbonilamino-( 1,3-ditiin-5-il)■ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 19,1 g D,Da-amino-( 1,3-ditiin-5-il)-ecetsav 130 ml dioxán és 130 ml víz elegyével készült szuszpenziójához egymásután hozzáadunk 10,6 g nátriumkarbonátot, majd 24 g di-terc-butil-dikarbonát 130 ml dioxánnal készült oldatát. Ezt a szuszpenziót 20 -on 18 óra hosszat keverjük, majd az oldószereket 20 Torr nyomáson, 40 -on ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml vizet és 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és 300 ml etilacetáttal háromszor mossuk, A vizes fázist 4 n sósavval 1,5 pH-ra megsavanyítjuk, 250 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat 150 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután aktívszénnel kezelve, szűréssel elválasztva és a szüredéket 20 Torr nyomáson, 30°-on bepárolva, fehér hab alakjában 26 g D,L-a-terc- butoxikarbonilamino-(l,3-ditiin-5-il)-ecetsavat kapunk. A D,Lra-amino-(l,3-ditiin-5-il)-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 63 g D,L-a-formilamino-(l,3-ditiin-5-il)-ecetsav 320 ml 4 n sósavval készült szuszpenzióját 90 -on teljes oldódásig melegítjük, majd 20°-ra lehűtjük, aktívszénnel kezeljük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredék pH-ját 4 n nátriumhidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva, szilárd fehér termék alakjában 41 g D,L-a-amino-(l,3-ditiin-5-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 270° (bomlik). A D,L-a-formilamino-( 1,3-ditiin-5-il)-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
