178715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[Óamino-(1,3ditiin-5il)-acetamido]-4-metil-cef- 3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
9 178715 IO Etil-[a-formilamino-(4,5-dihidro-l,3-ditiin-5-ilidén)]-acetát és etil-[D,L-a-formilamino-(l,3-ditiin-5- -il)]-acetát egyensúlyban levő 72 g keverékének 720 ml etanol és 200 ml víz elegyével készült szuszpenzióját 5°-on hűtjük, és hozzáadunk 80 ml 4 n nátriumhidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 90 percig 5°-on keverjük, majd 20 Torr nyomáson 100 ml-re bepároljuk. A maradékként kapott oldatot jégfürdőben hűtve, 4 n sósavval 2,0 pH-ra megsavanyítva és a kivált csapadékot szűréssel elválasztva, fehér szilárd termék alakjában 67 g nyers D,L-a-formilamino-(l ,3-ditiin-5-il)-ecetsavat kapunk. Az etil-[a-formilamino-(4,5-dihidro-l,3-ditiin-5- -ilidén)]-acetát és etil-[D,L-a-formilamino-(l,3-ditiin-5-il)]-acetát keverékét a következő módon állíthatjuk elő: 27,2 g kálium-terc-butilát 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°-on hűtve, hozzácsepegtetjük 25 g etil-izocianoacetát 150 mi tetrahidrofuránnal készült oldatához, 0°-on 1 óra hosszat tovább keverjük, majd hozzáadjuk 29,6 g 1,3-ditia-5-ciklohexanon 375 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakciókeveréket 90 percig 0°-on tovább keverjük. Hozzáadunk 50 ml ecetsavat, és a csapadékot szűréssel elválasztjuk. A szüredékből az oldószereket 20 Torr nyomáson, 30°-on ledesztilláljuk, a maradékot 2500 ml metilénkloridban felvesszük, és 500 ml víz és 300 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat elegyével extraháljuk. A vizes fázist 500 ml vízzel újra mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson, 30°-on bepároljuk. A kapott száraz maradékot 400 ml dietiléterrel erősen keverve és a kapott csapadékot szűréssel elválasztva, 18,5 g etil-[a-formilamino-(4,5-dihidro-l,3-ditiin-5-ilidén)]-acetátot kapunk. A szüredéket 20 Torr nyomáson, 20°-on bepároljuk, és a maradékot 3,7 cm átmérőjű, 47 cm hosszúságú oszlopban levő 250 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluálásra 2 liter metilénklorid és etilacetát 85:15 térfogatarányú elegyét használva, 4,4 g etil-[a-formilamino-(4,5-dihidro-l,3-ditiin-5-ilidén)]-acetát és etil-[a-formilamino-(l,3-ditiin-5-il)]-acetát keverékét kapjuk. Az etil-izocianoacetátot U. Schöllkopf, D. Hoppe és R. Jetnsch módszere [Chem. Bér., 108, 1580 (1975)] szerint állíthatjuk elő. Az l,3-ditia-5-ciklohexanont E. G. Howard és R- V. Lindsey módszere [J. Am. Chem. Soc. 82, 158 (I960)] szerint állíthatjuk elő. 2. példa 102 g D-a-terc-butoxikarbonilamino-(l,3-ditiin-5-il)-ecetsav 1330 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 49 ml trietilamint. A reakciókeveréket —10°-on hűtve, hozzácsepegtetünk 48,4 ml klórhangyasav-izobutil-észtert, 15 percig —10°-on keverjük, majd hozzáadjuk 75 g 7-amino-2-karb oxi-3-metil-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén 1190 ml tetrahidrofurán és 49 ml trietílamin elegyével készült oldatát. A reakciókeveréket 0°-on 1 óra hosszat, majd 20°-on 2 óra hoszszat keverjük. Ezután az oldószert 20 Torr nyomáson, 40°-on ledesztilláljuk. A maradékhoz 1000 ml vizet és 200 ml telített vizes nátriumhídrogénkarbonát-oldatot adunk, és 1000 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1000 ml etilacetát jelenlété- 5 ben 4 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és 500 ml etilacetáttal még kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve, 1000 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mosva, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és 10 a szüredéket 20 Torr nyomáson, 30°-on bepárolva, a maradékhoz 1500 ml ciklohexánt adva, az oldhatatlan terméket szűrőn szívatással elválasztva és szárítva, fehér por alakjában 158,5 g nyers 4-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(l,3-ditiin-5-il)-2- 15 -karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktént kapunk. A fent leírt körülmények között előállított 354,5 g terméket 1770 ml metanolban 35°-on feloldjuk. Hozzáadunk 145 ml dicikiohexilamint, majd 20 1770 ml acetont. A reakciókeveréket 90 percig 0°-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűrőn szívatással elválasztjuk, és 1 Torr nyomáson, 20°-on szárítjuk. Dy módon fehér kristályok alakjában 326,4 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino(l,3-di- 25 tiin-5-il)- acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-laza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-diciklohexilamin sót kapunk. 29,5 g így kapott só 300 ml vízzel készült szuszpenzióját 300 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 30 2 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és összesen 150 ml etilacetáttal még kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve, 150 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mosva, nátriumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredé- 35 két 20 Torr nyomáson, 30°-on bepárolva, fehér szilárd termék alakjában 21,5 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(l>3-ditiin-5-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]-2-oktént kapunk. 40 A vegyület infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3320 cm'1 (NH amid és karbamát) 1770 cm'1 (0-laktám karbonilja) 45 1700 cm"1 (a sav és a karbamát karbonilja) 1680 cm"1 (amid karbonilja) 1390 és 1365 cm"1 (terc-butil). 20,3 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(l,3-di- 50 tiin-5-il> acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-1-aza- bicikio[4,2,0]-2-oktén 200 ml trifluorecetsavval készült oldatát 20 percig 20°-on keverjük, majd ezt az oldatot keverés közben 30 perc alatt 0°-on hozzáadjuk 1000 ml dietiléterhez. A csapadékot 55 szűrőn szívatással elválasztva és 1 Torr nyomáson, 20°-on szárítva, 15,7g 7-[D-a-amino-(l,3-ditiin-5- -il>acetamido]- 2-karboxí-3-metiI-8-oxo-5-tia-l -aza-bidklo[4,2,0]- 2-oktén-trifluor-acetátot kapunk. Ezt a terméket 750 ml acetonban oldjuk, és az i0 oldat pH-ját 3,2 ml trietilaminnal 4,8-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűrőn szívatással elválasztva és 400 ml dietiléterrel mosva, barnássárga szilárd termék alakjában 10,6 g 7-[D-a-amino- (l,3-ditiin-5- -il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8- oxo-5-tia-l-azai5 -bicildo[4,2,0]-2-oktént kapunk. 5
