178715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[Óamino-(1,3ditiin-5il)-acetamido]-4-metil-cef- 3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
5 178715 6 Az 1,3-ditia-5-ciklohexanon E. G. Howard és R. V. Iindsey módszere [J. Am. Chem. Soc., 82, 158 (I960)] szerint állítható elő'. A IV képletű sav optikailag aktív alakjait a racém alakból fizikai-kémia módszerekkel vagy en- 5 zimes úton nyerhetjük ki. b) A X általános képletű észtert elszappanosítjuk - ebben a képletben R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - majd az aminocsoportot védő csoportot eltávolítjuk. 10 Az elszappanosítási előnyösen vizes-alkoholos közegben 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten alkálihidroxiddal reagáltatva hajtjuk végre. Előnyösen a metil- vagy etilésztert vizes-metanolos vagy vizes-etanolos közegben, 20° körüli15 hőmérsékleten nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. Ha olyan IV képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek aminocsoportja szabad, akkor a védőcsoportot általában trifluorecetsav jelenlétében, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten távolítjuk el. 20 Ha a IV kcpietű sav D vagy L alakját kívánjuk előállítani, akkor előnyös lehet az optikailag aktív alakokat az aminocsoportot védő csoport eltávolítása előtt szétválasztani. A racém alakot például kininnel oldószerben,25 például metiletilketonban reagáltathatjuk, A D és L alak sóit kristályosítással tisztíthatjuk, ezekből a sókból a szabad D és L savakat elkülönítjük, majd az aminocsoportot védő csoportot eltávolítva a IV képletű aminosav D és L alakjait 30 kapjuk. A X általános képletű észtert úgy állíthatjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R7 a fenti jelentésű - kálium-terc-butiláttal reagáltatunk. Általában szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban —78 és 0 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A XI általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy alkil-izotiocianáto-acetátot (például etil-izotiocianáto-acetátot) kálium-terc-butilát jelenlétében l,3-ditia-5-ciklohexanonnal, majd di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatunk. Általában oldószerben, például tetrahidrofuránban, -78 és 0 °C között dolgozunk. Áz az V általános képletű vegyület, amelynek képletében R karboxicsoportot jelent, a 7—ADCA-nak nevezett 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav, és ezt a vegyületet penicillinből a 747 382 számú belga szabadalom tárgyát képező eljárással vagy másképpen a 7-amino-cefalosporánsav (vagy 7-ACA) dezacetoxilezésével, a 779 034 számú belga szabadalom tárgyát képező eljárással állíthatjuk elő. 35 40 45 50 Azokat az V általános képletű vegyületeket, 55 amelyek képletében R pivaloiloxi-metoxi-karbonilcsoportot jelent, 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsavból bármely olyan ismert módszerrel előállíthatjuk, amelyet egy észternek savból való előállítására a molekula többi részének befolyásolása nélkül 60 használni szoktak. Általában a 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav alkálisóját vagy tercier aminsóját egy XII általános képletű halogeniddel — ebben a képletben Z halogénatomot jelent - iners oldószerben, például di- 65 metilformamidban, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A XII általános képletű vegyületeket a 2 350 230 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. Azokat az I általános képle c” vegyületeket, amelyek képletében R pivaloiloxi-metoxi-karbonilcsoportot jelent, a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R karboxicsoportot jelent, és amelynek aminocsoportja védve van, bármely olyan módszerrel észterezzük, amely módszert egy észternek savból való előállítására a molekula többi részének befolyásolása nélkül használni szoktak. Általában a fenti definíció szerinti és előzetesen védett aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület alkálisóját vagy tercier aminsóját egy XII általános képletű halogeniddal - ebben a képletben Z a fenti jelentésű - reagáltatjuk. Előnyösen iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, majd az aminocsoportot ismert módon eltávolítjuk. Az I általános képletű vegyületek diasztereoizomer alakjait ezek keverékeiből ismert módszerek alkalmazásával is elkülöníthetjük. Ezt az elválasztást a szintézis különböző szakaszaiban lehet végrehajtani. Védett amino- és savcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület esetében az elválasztást például alkalmas hordozóanyagon kromatográfia segítségével hajthatjuk végre. Az I általános képletű vegyületek diasztereoizomerjeit a védőcsoportoknak szokásos körülmények között való eltávolítása után elkülönítve kapjuk. A találmány szerinti vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti vegyületeket savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás értelmében a vegyületeket általában trifluoracetát vagy p-toluolszulfonát alakjában kapjuk. Az ilyen sók alakjában kapott I általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel szabaddá tehetjük, és más savak sóivá alakíthatjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R karboxicsoportot jelent, ismert módszerekkel fémsókká vagy szerves nitrogénbázisokkal addíciós sókká is alakíthatjuk. Az üyen sók úgy állíthatók elő, hogy az I általános képletű vegyületet fém- például alkálifém- vagy alkálüföldfém-hidroxiddal vagy egy aminnal alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben vagy vízben reagáltatunk, vagy szerves sav sójával cserebomlási reakciót hajtunk végre. A keletkezett só kicsapódik vagy adott esetben az oldat bepárlása után válik ki, és szűréssel vagy dekantálással választjuk el. A találmány szerinti új cefalosporin-származékoknak különösen értékes baktériumellenes tulajdonságaik vannak. Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen in vitro és in vivo jelentékeny hatásúak. A találmány szerinti vegyületek in vitro a penicillin G-re érzékeny törzsek (Staphylococcus 3
