178715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[Óamino-(1,3ditiin-5il)-acetamido]-4-metil-cef- 3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 178715 4 Ezt az eltávolít-'- a védőcsoportok természetétől függően egy vagy két lépesben hajtjuk végre. Ha az aminocsoportot terc-butoxikarbonil-csoporttal védtük, akkor a savcsoportot védő csoport természetétől függően az eltávolítást a következő módon hajthatjuk végre: — Egyetlen lépésben savas közegben reagáltatunk akkor, ha a savcsoport terc-butil- vagy benzhidrilcsoporttal van védve. Előnyösen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten dolgozva, trifluorecetsavat (benzhidril védőcsoport esetében anizol jelenlétében) vagy p-toluolszulfonsavat használunk. Ilyen körülmények között az I általános képletű vegyületet trifluoracetát vagy p-toluol-szulfonát alakjában kapjuk, és a vegyület aminocsoportját bármely olyan ismert módszerrel szabaddá tehetjük, amelylyel a molekula többi részének befolyásolása nélkül az amint sójából kinyerhetjük. Nevezetesen ioncserélő gyantával, például polisztirolamingyantával (ilyen az Amberlite IR—45) hozhatjuk érintkezésbe, vagy szerves bázissal reagáltathatunk.- Ha a savcsoport 2,2,2-triklóretilcsoporttal van védve, akkor ecetsavban cinkkel reagáltatunk, majd a terc-butoxikarbonilcsoportot savas közegben reagál tatva cseréljük ki. A savas közegben való reagáltatásra trifluorecetsavat használunk, ilyen körülmények között az 1 általános képletű vegyületet trifluoracetát alakjában kapjuk, és az aminocsoportot sójából az előzőekben leírt körülmények között szabadítjuk fel. Ha az aminocsoportot 2,2,2-triklór-etoxikarbonilcsoporttal védtük, akkor a savcsoportot védő csoport természetétől függően az eltávolítást a következő módon hajtjuk végre:- Ha a savcsoportot védő csoport terc-butilvagy benzhidrilcsoport, akkor ecetsavban cinkkel, majd savas közegben, előnyösen trifluorecetsawal reagáltatunk,- ha a savcsoportot 2,2,2-triklóretilcsoport védi, akkor ecetsavban cinkkel reagáltatunk. Ha az aminocsoport enamin alakjában van védve, akkor a savcsoportot védő csoport természetétől függően az eltávolítást a következő módon hajtjuk végre:- ha a savcsoportot védő csoport terc-butilvagy benzhidrilcsoport, akkor híg savban, például sósav jelenlétében hidrolizálunk, majd trifluorecetsawal reagáltatunk,- ha a savcsoportot védő csoport 2,2,2-triklóretilcsoport, akkor savas közegben, például sósav jelenlétében hidrolizálunk, majd ecetsavban cinkkel reagáltatunk. ß) Ha R a fenti meghatározás szerinti pivaloiloxi-metoxi-karbonilcsoportot jelenti, akkor a IV általános képletű sav és az V általános képletű származék kondenzációját szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy kloroformban, kondenzálószer, például valamely karbodiimid (ilyen lehet a diciklohexilkarbodiimid) vagy N,N’-karbonil-diimidazol jelenlétében, 0 és 40 u közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd az aminocsoportot védő csoportot a fent leírt körülmények között távolítjuk el. b) Ha a IV képletű savnak valamely származékát használjuk, előnyös a VII általános képlete anhidridet, vegyes anhidridet vagy reakcióképes észtert használni — ebben a képletben Rs szukcinimido- 1-benzotriazolil-, 2,4-dinitrofenilcsoportot jelent —, és az aminocsoportot előzetesen védeni, ugyancsak előnyös savkloridot használni úgy, hogy a IV képletű sav hidrokloridját az V általános képletű cefalosporinnal reagáltatjuk. Leuchs-féle anhidridet is használhatunk. Ha in situ előállítható anhidridet, vegyes anhidridet, Leuchs-féle anhidridet vagy savkloridot használunk, akkor a kondenzációt szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, kloroformban vagy metilénkloridban, savakceptor, például szerves nitrogénbázis, például piridin vagy trietilamin jelenlétében vagy szerves-vizes közegben, alkálikus kondenzálószer, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében, —40 és + 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd adott esetben az aminocsoportot védő csoportot hidrogénatommal cseréljük ki. Ha R karboxiesoportot jelent, akkor nem szükséges a savcsoportot védeni. Ha VII képletű reakcióképes észtert alkalmazunk, akkor általában trietilamin jelenlétében, szerves oldószerben, például dimetilformamidban, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, majd az aminocsoport védőcsoportját hidrogénatommal cseréljük ki. Ha R karboxiesoportot jelent, nem szükséges a savcsoportot védeni. A IV általános képletű savat a következő módszerek egyikével állíthatjuk elő: a) Az a-formilamino-(l,3-ditiin-5-il)-ecetsavat deformilezzük. A reakciót általában vizes-savas közegben, 0 és 100 C között hajtjuk végre. Előnyösen ásványi savat, például sósavat vizes oldatban, 100 °C körüli hőmérsékleten használunk. Az a-formilamino-(l,3-ditün-5-il)-ecetsavat a VIII általános képletű észter elszappanosításával — ebben a képletben Rg 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — olyan körülmények között állíthatjuk elő, amelyek az észternek a megfelelő savvá való elszappanosítását a molekula többi részének befolyásolása nélkül teszik lehetővé. Az elszappanosítandó észtert általában vizes-alkoholos közegben, 0 és 50 °C között, alkálifémhidroxiddal reagáltatjuk. Előnyösen metil- vagy etilésztert használunk, és az elszappanosítási vizes-metanolos vagy vizes-etanolos közegben, 5 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A VIII általános képletű észtert úgy állíthatjuk elő, hogy egy IX általános képletű izocianoacetátot — ebben a képletben R6 a fenti jelentésű - 1,3-ditia-5-ciklohexanonnal reagáltatjuk. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, alkálikus kondenzálószer, például kálium-terc-butilát jelenlétében, -70 és 0 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A IX általános képletű izocianoacetátot U. Schöllkopf és munkatársai módszere [Chem. Bér., 108, 1580 (1975)] szerint állíthatjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
