178713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém vagy optikailag aktív apovinkaminsav és sóik előállítására
3 178713 4 ményeként a közeg semlegessé válik. Erre a célra a bázis sztöchiometrikus mennyiségének az oldatát használjuk. A semlegesítésre példát a kísérleti részben adunk. A (II) képletű terméknek (I) képletű termékké 5 való alakításánál a molekula alakzata nem szenved semmiféle változást. Amennyiben cisz-konfígurációjú (II) képletű termékből indulunk ki (D és E gyűrűk kapcsolódása), cisz-konfigurációjú (I) képletű termékhez jutunk. 10 Hasonló módon, amennyiben optikailag aktív (II) képletű vegyületből indulunk ki, szintén optikailag aktív (I) képletű vegyületet kapunk. Az apovinkaminsav és sói előállítására szolgáló találmány szerinti eljárásnál (II) képletű vegyület-15 ként előnyösen a 14-oxo-l 5-hidroxiimino-3oí,l 6a(20)-E-homo-eburnánt vagy ennek sóit használjuk. A fent leírt találmány szerinti eljárásnál a (II) képletű vegyületnek (I) képletű vegyületté történő átalakításához erős savként hidrogénkloridot, kénsa-20 vat vagy foszforsavat használunk, a kapott (D képletű vegyület erős savval alkotott sójának szabad (I) képletű vegyületté való alakításához bázisként nátrium- vagy káliumhidroxidot alkalmazunk és az erős savval történő kezelést melegítés közben végezzük. 25 Ezt a kezelést valójában 85 °C körüli hőmérsékleten vitelezzük ki. Az alkalmazható bázisok közül a nátriumacetát, a trietilamin vagy valamely gyengén bázikus puffer is említhető. 30 Az apovinkaminsav és hidrokloridja előállításánál a találmány szerinti eljárás során a 14-oxo-l 5-hidroxiimino-3a,l 6a(20)E-homo-eburnán-hidrokloridot melegítés közben sósavval kezeljük, a kapott apovinkaminsav-hidiokloridot, kívánt esetben, sztöchiomet- 35 rikus mennyiségű nátrium- vagy káliumhidroxiddal reagáltatjuk és így apovinkaminsavat kapunk, az apovinkaminsav-hidrokloridnak az előállításához pedig a 14-oxo-l 5-hidroxiimino-3a,16a(20)-E-homo-eburnán-hidrokloridot melegítés közben sósavval reá- 40 gáltatjuk. A (II) képletű vegyületeknek egyetlen lépésben (I) képletű vegyületek sóivá való alakítása csupán erős savval nem volt előre látható. Valóban nem volt várható, hogy egy egyszerű »5 reagens, az erős sav jó kitermeléssel és a közbenső termék elkülönítése nélkül az (I) képletű vegyületek sóinak az előállítását segítse elő anélkül, hogy a D és E gyűrűk kapcsolatának a konfigurációja megváltozna. 50 A reakciót ezenkívül nagyon kedvező körülmények között lehet végezni. Ahogy már említettük, az apovinkaminsav egy közbenső vegyület az apovinkamin szintézisénél. Általánosabban az előzőekben megadott (I) képlet- 55 nek megfelelő termékek és erős savakkal alkotott sóik közbenső termékekként használhatók a (III) képletű apovinkamin-csoport racém vagy optikailag aktív pentaciklusos termékeinek az előállításánál, amelynek során az (I) képletnek megfelelő vegyülete- 60 két vagy erős savakkal alkotott sóikat metilészter képzésére alkalmas vegyületekkel reagáltatjuk, abban az esetben, ha az (I) képletű vegyület valamely sóját használjuk, azt bázis hatásának tesszük ki (Dl) képletű termékek előállítása érdekében. 65 Ez pontosan úgy történik (+) apovinkamin előállításánál, hogy apovinkaminsav-hidrokloridot diazometánnal reagáltatunk káliumhidroxid jelenlétében. Ezt a reakciót a 2 158 229 számú francia szabadalmi leírás ismerteti. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű vegyületek a 2 081 593 és a 2 104 959 számú francia szabadalmi leírásokban vannak leírva. A (II) képletű vegyületek sóit, ha a kiindulásnál ezekre van szükség, szokásos módon állíthatjuk elő (II) képletű vegyületekből kiindulva. A találmány szerinti eljárást a következő, nem korlátozó jellegű példákon is bemutatjuk. 1. példa Apovinkaminsav-hidroklorid előállítása 50 g 4-oxo-15-hidroxiimino-3í!i,16a(20)E-homo-eburnánhidroldoridot 250 ml ionmentesített víz és 250 ml 22 Bé°-os sósav elegyébe viszünk. Az elegyet 85 °C-ra melegítjük. A reakcióelegy 25 perc alatt oldódik, majd kikristályosodik. Az elegyet 1 óra hoszszat 85 °C-on keverjük és kristályosodni hagyjuk. Ezután a reakcióelegy et 20-25 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A kivált kristályokat vákuumszüréssel elkülönítjük és 20—25 °C-os vízzel kétszer mossuk, mindegyik mosáshoz 25 ml vizet használunk. Az anyagot ezután 80 °C-on szárítjuk és így 41,6 g kívánt terméket kapunk. Op. 280-300 °C. Ultraibolya-spektrum etanolban max: 224 nm El =814 max: 264 nm E} = 365 e= 13100 inflexió 303 nm Ej =177 max: 312nm E, =210 e = 7500 Etanolban, 0,1 n sósav. max: 222 nm El = 928 max: 267 nm El = 350 inflexió: 304 nm E} = 168 max: 313 nm El = 106 e = 7400 A 14-oxo-l 5-hidroxiimino-3a,l 6a(20)E-homo-eburnánhidrokloridot az 1. példánál kiindulási anyagként használt vegyületet a következő módon állítjuk elő: 208,8 g 14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a(20)E-homo-eburnán 500 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 2 liter acetont, ezután keverés közben és argongáz légkörben 10—15 perc leforgása alatt, 20-21 °C-on az elegybe beviszünk 58 ml 22 Bé°-os sósavat azaz 42,8 g/100 ml hidrogénkloridot, ez 24,8 g tiszta savnak felel meg. A hozzáadás kezdetétől a hidroklorid kikristályosodik, a hozzáadás befejeztével sárga szuszpenziót kapunk, amelyet 1 óra hosszat 20 °C-on keverünk, vákuumszüréssel elkülönítünk és két alkalommal 150—150 ml acetonnal triturálunk és leszíva-2
