178706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-indol-alkaloidok és savaddíciós sóik előállítására
7 178706 8 Az RGH-4451 2-10 mg/kg-os adagjai intraperitoneális adagolás mellett jelentősen gátolták a Guerin carcinoma növekedését. összefoglalva a kísérleti eredményeket megállapíthatjuk, hogy az RGH—4451 1,0—10,0 mg/kg napi adagokban, vagy 20 mg/kg-os egyszeri adagban szignifikánsan gátolja a daganatnövekedést és az élettartamot meghosszabbítja. Ellentétben a vinkrisztinnel, bénulásos tüneteket még szubletális adagban sem okoz. Terápiás szélessége meghaladja a vinkrisztinét és az N-dezmetil-N-formil-leurozinét : Terápiás szélesség RGH-4451 10 Vinkrisztin 6 N-dezmetil-N-formil-leurozin 4 Humán célra infúziós vagy intravénás adagolásra ajánlható napi 0,5— 1,0 mg/kg dózisban. A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső A) új (Ic) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, vagy B) az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (la), (Ib) és az új (Ic) általános képletű vegyületek keverékéből, vagy C) az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (II) általános képletű vegyületnek vagy savaddíciós sóinak szerves oldószer, jégecet és ecetsavanhidrid jelenlétében —30 °C és —90 °C közötti hőmérsékleten, krómtrioxiddal végzett oxidációja, majd a reakcióelegy pH értékének 8—10-re való beállítása, a termékek kinyerése, vagy az (la) általános képletű terméknek (Ib) általános képletű termékké alakítása útján,- az (I) általános képletben R1 a- vagy /3-térállású etilcsoportot, R4 hidrogénatomot, formilcsoportot vagy etoximetilcsoportot, R2 /3-térállású hidroxilcsoportot és R3 hidrogénatomot, vagy R2 és R3 együtt a—a térállású epoxi-hidat jelent — és az 0a), (Ib), 0c) és 01) általános képletekben R1, R2 és R3 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, oly módon, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső új (Ic) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítása esetén a megfelelő (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - e képletekben R , R2 és R3 a már megadott jelentésű - az alkaloidokat jól oldó, előnyösen vízzel nem elegyedő szerves oldószer, valamint az oldószer mennyiség 0,1-8,0%-ának, előnyösen 0,1-3,0%-ának megfelelő mennyiségű etanol, valamint jégecet és ecetsavanhidrid jelenlétében -60 °C és —30 °C közötti, előnyösen —60 °C és —45 °C közötti hőmérsékleten krómtrioxiddal oxidáljuk, majd a reakcióelegy pH értékét 8—10-re állítjuk be, és a szerves fázisból az (la), (Ib), (Ic) általános képletű termékek keverékét kinyerjük és a keverékből az (Ic) általános képletű vegyületet kromatográfiás módszerrel elkülönítjük, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (Ib) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (la), (Ib), és (Ic) általános képletű vegyületek keverékéből történő előállítása esetén - e képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti - az a) eljáiásváltozat szerint nyert 8—10 pH értékű reakcióelegy szerves fázisát, mely az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek keverékét tartalmazza, savasan elhidrolizáljuk, és a kapott, az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek keverékét tartalmazó elegyből önmagában ismert módon történő formilezés után az (Ib) általános képletű terméket kinyerjük, vagy c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (la) és/vagy (Ib) képletű vegyületek előállítása esetén szerves oldószerként klórozott szénhidrogént alkalmazunk. A találmány minden eljárásváltozata értelmében kiindulási anyagként technikai, vagy gyógyszerkönyvi minőségű vinblasztint vagy sóját, vagy leurozint vagy sóját alkalmazunk [(H) általános képletű vegyületek]. Amennyiben technikai minőségű alkaloidból indulunk ki, a kapott terméke(ke)t például kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Amennyiben gyógyszerkönyvi minőségű anyagból indulunk ki, a termékeket közvetlenül gyógyászatban felhasználható minőségben nyerjük. Minden eljárás-változat esetében oxidálószerként krómtrioxidot (Cr03) alkalmazunk, és az oxidációt ecetsav és ecetsavanhidrid, valamint az alkaloidokat jól oldó, vízzel nem elegyedő szerves oldószer jelenlétében végezzük. Ilyen oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket, főként kloroformot vagy metilénkloridot használunk. Az a) eljárásváltozat esetében az oxidációt etanol jelenlétében végezzük. Az etanolt az oldószer mennyiségéhez képest 0,1—8,0%-os, előnyösen 0,1—3,0%-os mennyiségben használjuk. Az oxidációt az a) és b) eljárásváltozatok esetében —30 °C és —60 °C közötti, előnyösen —45 °C és —60 °C közötti, a c) eljárásváltozat esetében —30 °C és -90 °C közötti hőmérsékleten végezzük. —45 °C fölötti hőmérsékleten végzett oxidáció esetén az új (Ic) általános képletű termékek nehezen preparálhatok ki. Az oxidációs reakció lejátszódása után a reakcióelegy pH értékét minden eljárás-változat esetében 8—10-re állítjuk be. A pH beállításnál a hőmérséklet nem emelkedhet 50 °C fölé, és a vizes fázis pH értéke nem csökkenhet pH 8 alá. Ezután a fázisokat szételegyedni hagyjuk, majd az alkaloidokat a szerves fázisból kinyerjük. Az a) eljárásváltozat esetén az új (Ic) általános képletű RGH-jelű vegyületet a következőképpen izoláljuk: a szerves fázis bepárlásával nyert alkaloidkeveréket, mely az új (Ic) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
