178705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívglükozidok ill. aglükonjaik elválasztására
5 178705 6 lünk ki. A kiindulási anyagokat dígitalisz-levéldrogból, célszerűen Digitalis lanataból nyerjük, extrakciós módszerekkel pl. a 149 778 vagy a 156 638 sz. magyar szabadalmi leírások szerint. A kiindulási anyagot vízzel elegyedő és vízzel 5 nem elegyedő oldószerek elegyében oldjuk. Vízzel elegyedő oldószerkomponensként pl. 1—5 szénatomos alkanolt, előnyösen metanolt, vagy etanolt, vízzel nem elegyedő oldószerkomponensként klórozott szénhidrogént, mint amilyen a metilénklorid 10 vagy kloroform, alkalmazhatunk. Az oldott anyagokat szervetlen bázissal és adott esetben valamely komplex fémhidriddel reagáltatjuk. Szervetlen bázisként pl. alkálifém- vagy al- 15 káliföl dfémhidroxidot, komplex fémhidridként célszerűen valamely alkálifémborohidridet használunk. A reakciót előnyösen 9-14-es pH intervallumban hajtjuk végre. A reakció lefutását pl. vékonyrétegkromatog- 20 ráfiás módszerrel követjük. A reakcióelegyhez ezután kívánt esetben vizet adunk. A reakcióelegy extrakciós feldolgozása célszerűen 3 komponensű, kétfázisú elegyben, előnyösen alkanol-víz-klórozott szénhidrogén jó közelítéssel egyenlő arányú elegyé- 25 ben történik. Az (I) általános képletű vegyületeket a vízzel nem elegyedő fázisból extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel kinyerjük. A (II) általános képletű vegyületek vízoídékony származékai a vizes-alkanolos fázisba kerülnek. 30 A reakció folyamán az (I) és (II) általános képletű vegyületek azon képviselői, melyek eredetileg a cukorláncon adlcsoporttal helyettesítettek, dezacileződnek. Kívánt esetben ezeket ismert módon reacilezhetjük. 35 1. példa 10 g 88% acetildigoxint, 10% acetil-gitoxint és 40 2% egyéb kísérőanyagot tartalmazó glükozid-koncentrátumot 100 nü 1:1 arányú kloroform-metanol-elegyben oldunk. Az oldatot 5 °C-ra hütjük és 2,5 ml, milliliterenként 0,001 mól nátriumhidroxidot és 0,001 mól nátriumborohidridet tártál- 45 mazó vizes oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 °C-on kb. 16 órán át állni hagyjuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (réteg : szilikagél, kifejlesztőelegy : 88 : •' 12 arányú kloroform-metanol-elegy, előhívás: 20% 50 antimontrikloridot tartalmazó kloroformmal, majd 100 °C-on történő szárítással, kiértékelés: 366 nm-en ultraibolya spektrofotométerrel). A reakció lezajlása után a reakcióelegyhez annak 55 metanoltartalmával egyenlő mennyiségű vizet adunk, majd összerázás után a fázisokat szétválni hagyjuk. A kloroformos fázist különválasztjuk, a vizes metanolos fázist háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesít- 60 jük, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 7,04 g digoxin, mely 1%-nál kevesebb gitoxint tartalmaz. 65 Az átkristályosítási anyalúgot bepárolva, a bepárlási maradék kétszeri átkristályosításával másodtermékként újabb 0,79 g digoxint nyerünk, összkitermelés: 7,83 g digoxin, mely 1%-nál kevesebb gitoxint tartalmaz. 2. példa 10 g, 90% acetil-digoxint, 5% acetilgitoxint és 5% acetildiginatint tartalmazó glükozid-koncentrátumot 100 ml 1:1 arányú kloroform-metanol-elegyben oldunk. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. Fő-termékként 7,05 g, másodtermékként 0,77 g digoxint kapunk, összkitermelés: 7,82 g digoxin, mely 1%-nál kevesebb II általános képletű vegyületet tartalmaz (dezacetileződött formában). 3. példa 10 g, 90% digoxint és 10% gitoxint tartalmazó glükozidkoncentrátumot 100 ml 1:1 arányú kloroform-metanol-elegyben oldunk. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint eljárva főtermékként 7,2 g, másodtermékként 0,63 g digoxint kapunk, összkitermelés: 7,83 g digoxin, melynek minősége azonos az 1. példában megadottal. 4. példa A 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 5 °C helyett 10 °C-on végezzük. összkitermelés: 7,95 g digoxin, melynek minősége azonos az 1. példában megadottal. 5. példa 10 g, 50% acetil-digoxint, 15% acetil-gitoxint, 5% acetildiginatint és 30% nem gjükozid-típusú kísérő anyagot tartalmazó glükozid-koncentrátumot 100 ml 1:1 arányú kloroform-metanol-elegyben oldunk. Az oldatot 5 °C-ra hütjük és 4 ml, milliliterenként 0,001 mól nátriumhidroxidot és 0,001 mól nátrium-borohidridet tartalmazó vizes oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet az 1. példában megadott módon dolgozzuk fel. összkitermelés: 4,6 g digoxin, mely l%^nál kevesebb (II) általános képletű vegyületet tartalmaz dezacetileződött formában. 6. példa 10 g, 52% digoxint, 15% gitoxint, 5% diginatint és 28% glükozid-típusú kísérőanyagot tartalmazó glükozidkoncentrátumot 100 ml 1:1 arányú kloroform-metanol-elegyben oldunk. A továbbiakban az 5. példában leírtak szerint járunk el. összkitermelés: 4,67 g digoxin, melynek minősége azonos az 1. példában megadottal. 3
