178702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-bróm-vinkaminsav-észter-származékok előállítására
5 178702 6 hatunk úgy is, hogy a találmány szerinti eljárásban optikailag aktív II általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk vagy az eljárás közbenső termékeit rezolváljuk és a hátralevő reakciólépéseket az optikailag aktív vegyületekkel hajtjuk végre. Kívánt eset- 5 ben a találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktív I általános képletű vegyületeket racemizáljuk is, mely nem képezi a találmány tárgyát. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési 1° hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő I általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a mágneses magrezonáncia 15 jelek és a tömegspektrum értékek is egyértelműen bizonyítják az I általános képletű vegyületek szerkezetét. A találmány szerinti eljárás II általános képletű kiindulási anyaga valamint a III és IV általános 20 képletű közbenső termékei valamennyien új vegyületek és önmaguk is biológiailag aktívak. A találmány szerinti eljárást oly módon is elvégezhetjük, hogy bármely új közbenső terméket a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül továbbrea- 25 gáltatjuk. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 3(S), 17(S)-11 -Bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-ebumán-hidrogénklorid 35 0,27 g (0,69 mmól) 3(S),17(S)-ll-bróm-14-oxo-E-homo-eburnán 1,7 ml abszolút toluollal készített szuszpenziójához nitrogén-atmoszférában keverés közben, szobahőmérsékleten 0,65 ml terc-butilnit- 40 ritet, majd 0,20 g kálium-terc-butilát 1,7 ml abszolút toluollal készített szuszpenzióját adjuk és az elegyet a fenti körülmények között a nedvesség kizárása mellett 1 órán át keverjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfia segítségével követhetjük 45 (KG—G, benzol-metanol = 14 : 3, Rf végtermék < kiindulási anyag). Ezután a reakcióelegyhez 0,54 g ammónium-klorid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk és 10 percen át keverjük. A toluolos fázist elválasztjuk, a vizes részt egymás után háromszor 50 5 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A 0,23 g maradékot 1 ml metanol és 0,2 ml diklórmetán elegyében oldjuk, az 55 oldat pH-ját sósavas metanollal 5-re állítjuk és a kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, kevés hideg metanollal mossuk, szárítjuk. így 0,16 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 51%. 60 Olvadáspont: 235 °C (bomlik). IR(KBr): 3460 (OH), 1710 (laktám CO), 1622 cm-1 (C=N). Ms m/e (%): 415 (M\ 62), 414 (42), 399 (22), 398 (29), 385 (100), 370 (60), 358 (14), 356 (7,0), 65 341 (14), 329 (21), 317 (8,4), 315 (11), 249 (14), 141 (20). [a]l° = +45,6° (c = 1,14, dimetilformamid). 2. példa 3(S),14(S),16(S)-11-Bróm-vinkamin 0,10 g (0,22 mmól) 3(S),17(S)-1 l-bróm-14-oxo-15-hidroxi-imino-E-homo-ebumán-hidrogénkloridot 2 ml jégecetben oldunk, majd az oldathoz 0,20 g vízmentes p-toluol-szulfonsavat és 0,30 g paraformal dehídet adunk és a nedvesség kizárásával állandó keverés közben 110°C-on 3 órán át melegítjük. Az elegyet ezután jeges vízre öntjük, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH = 9 értékre lúgosítjuk, a kivált 86 mg 3(S),17(S)-11-bróm-14,15-dioxo-E-homo-eburnánt [Olvadáspont: 144— -146 °C (éter), IR(KBr): 1720 cm“1 (CO), 1690 cm'1 (savamid CO)] tisztítás nélkül viszszük tovább a következő reakciólépésbe úgy, hogy hozzáadunk 0,3 ml-t 0,10 g kálium-terc-butilát 4,0 ml abszolút metanollal készített oldatából. Az elegyet 40 °C-ra melegítjük és szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. A kivált cím szerinti vegyület kristályait szűrjük, hideg metanollal mossuk, szárítjuk. így 28 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 207-208 °C (bomlik). Autentikus mintával keverékben olvadáspontcsökkenést nem mutat. IR (KBr): 1742 (észter CO), 1610 cm"1 (aromás). Ms m/e (%): 432 (M+, 95,6), 431 (34), 417 (9,2), 385 (17,5), 373 (34), 345 (48) 330 (61). ‘H-NMRÍCDCls): 6 = 7,41-7,18 (3H, m, aromás protonok), 4,52 (1H, cserélhető, OH), 3,83 (3H, s, C02CH3), 0,90 ppm (3H, t, CH2CH3). A metanolos anyalúgot preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével tisztítjuk (A1203- —PE254+366 -Typ T.) diklórmetán=metanol=100 :1, Rf: végterméké a végtermék 14-epimeije> kiindulási oxim, eluálás diklórmetán : metanol = 20 :4, amikor is további 9 mg 11-bróm-vinkamint (összkitermelés: 37 mg, 39% és 7 mg (7,3%) 3(S),14(R), 16(S)-1 l-bróm-14-epivinkamint) izolálhatunk, melynek olvadáspontja 136 °C (bomlik). Ms m/e (%): 432 (M+, 93), 431 (53,7), 414 (8,1), 386 (10), 372 (28,5), 330 (96,4). 3. példa (+)-3(S),l 7(S)-1 l-bróm-14,15-dioxo-E-homo-ebumán 0,10 g (0,22 mmól) 3(S),17(S)-1 l-bróm-14-oxo-15-hidroxi-imino-E-homo-ebumán-hidrogénkloridból a 2. példában leírt módon 86 mg cím szerinti nyers terméket állítunk elő. A kapott anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (Merck Kieselgel PF254+366» futtatószer: diklórmetán-éter 80:20 arányú elegye, a legnagyobb Rf értékű foltot éterrel 3
