178702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-bróm-vinkaminsav-észter-származékok előállítására
178702 4 3 mert. Eszerint 11 -halogén-vinkamin és 11-halogén apovinkamin keverékét állítják elő 3-( 1 -etil-10- -halogén-oktahidro-indolokinolizin-1 -il)- 2-metoxipropénsav-metilészterből savas hasítással. A reakció végeztével a keverékből a 11 -halogén-vinkamint még el kell választani. A kiindulási anyagot a megfelelő halogén-triptaminból és etil-[3-(p-toluolszulfoniloxi)-prop-l-il]- malonaldehidsavészter-dietilacetálból öt lépéses szintézissel, bonyolult közbenső termékeken át állítják elő. A 11-bróm-vinkamint az idézett szabadalmi leírás szerint a vinkamin brómozásával állították elő; a leírás nem ad meg kitermelést, de saját kísérleteink alapján a hozam nem kielégítő. A találmányunk szerinti új eljárás értelmében új, egyszerűen előállítható kiindulási anyagból új, egyszerű közbenső termékeken át öt könnyen kivitelezhető lépésből álló szintézissel, jó kitermeléssel teljesen tiszta, 11-bróm-apovinkaminsav-észtermentes 11-bróm-vinkaminsav-észtereket állíthatunk elő. A II általános képletű új kiindulási anyagokat kétféleképpen állíthatjuk elő. Az egyik módszer szerint a megfelelő racém vagy optikailag aktív 14-oxo-E-homo-ebumánt egy brómozószerrel kezeljük, a másik módszer szerint valamely racém vagy optikailag aktív l-alkil-l-(2’-alkoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,- 7,12,12b-oktahidro-inc olo[ 2,3-a jkinolizin t valamely brómozószerrel reagáltatunk és a kapott új racém vagy optikailag aktív 10-bróm- és 8-bróm-származék keverékét egy alkalikus szerrel kezelve gyűrűzárásnak vetjük alá. A II általános képletű vegyületek nitrozálását valamilyen tercier-alkil-nitrittel, előnyösen egy alkalikus szer, például egy alkálifém-tercier-alkoholát, mint amilyen a lítium-, a kálium vagy a nátrium-terc-butilát, jelenlétében valamilyen közömbös szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, toluol stb., hajthatjuk végre. A kapott III általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon rezolválhatjuk és/vagy savaddícíós sóvá alakíthatjuk, mely nem képezi a találmány tárgyát. A III általános képletű vegyületek dezoximálását végrehajthatjuk reduktív úton, például cinkkel vizes ecetsav-oldatban vagy oxidativ úton, például talliumnitráttal vagy úgynevezett átoximálással, például karbonil-vegyületek jelenlétében egy savbaa A dezoximálást előnyösen az úgynevezett átoximálással végezzük. Célszerűen úgy járunk el, hogy a III általános képletű vegyületeket valamilyen szerves savval készített oldatban egy aromás szulfonsav jelenlétében paraformaldehiddel reagáltatjuk. Szerves savként például valamilyen 1—6 szénatomos alkánkarbonsavat, műit amilyen a hangyasav, ecetsav stb. használunk. Aromás szulfonsavként például p-toluol-szulfonsavat alkalmazhatjuk. A kapott IV általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon rezolválhatjuk és/vagy savaddícíós sóvá alakíthatjuk, mely nem képezi a találmány tárgyát. A IV általános képletű vegyületeket a molekulába bevinni szándékozott észter-csoportnak megfelelő Rj— OH általános képletű alkohol jelenlétében egy bázissal, előnyösen valamilyen alkálifém-tercier-alkoholáttal, mint amilyen a lítium-, a kálium- vagy a nátrium-terc-butilát, reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás bármely lépésében, illetve a végtermék esetében a reakciód egyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot, előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas iners szerves oldószerrel kristályosíthatjuk. Az oldószer megválasztása a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reakcióelegyek feldolgozásánál úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyből a terméket valamilyen alkalmas mers szerves oldószenei, például diklórmetánnal, diklóretánnal stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk, a maradékot kívánt esetben kristályosítjuk. A reakcióelegyből a kívánt terméket valamely iners szerves oldószerrel, például éténél, ki is csaphatjuk és így a kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással kapott racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével is tisztíthatjuk. Adszorbensként célszerűen Merck PF254+366 jelzésű szilikagélt használunk, futtatószerként pedig különböző, alkalmas oldószerkombinációk jöhetnek szóba. A találmány szerinti eljárással előállított valamely racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sóvá alakíthatunk, mely nem képezi a találmány tárgyát. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a kénsav, a foszforsav, a perhalogénsavak, mint amilyen a perklórsav, a szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a metán-szulfonsav, aril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, a ciklohexil-szulfonsavak, az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav stb. A sóképzést előnyösen valamely iners oldószerben, célszerűen valamely alifás alkoholban, mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy az I általános képletű bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (körülbelül pH = 6-ig). Ezután a kivált I általános képletű vegyület megfelelő sóját a reakcióelegyből, előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint amilyen a dietiléter, történő kicsapással elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás az optikai antipódok elkülönítésére és a rezolválásra nem terjed ki. A vegyületek rezolválását ismert eljárásokkal végezzük. A rezolválást végrehajthatjuk a találmány szerinti eljárás utolsó műveleti lépéseként, de eljár-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
